來源：健康界
前列腺癌(PCa)是全球男性第二常見的癌症。伴隨著測序技術的發展，科學家們對前列腺癌展開了多項深入研究，確定了前列腺癌的基因組圖譜特徵，鑑別出了許多潛在的驅動事件。但目前幾乎所有的研究都是基於西方人群進行的，考慮到東西方人群在前列腺癌上潛在的差異，開展大規模的中國人群隊列研究，進一步揭示中西方不同人種基因組特徵顯得尤為重要。
2020年3月25日，國際頂級期刊Nature（IF 43.07）在線發表了由海軍軍醫大學長海醫院泌尿科孫穎浩教授、高旭教授，美國華盛頓大學王艇教授團隊聯合諾禾致源研究與合作中心癌症研究部共同完成的關於中國前列腺癌人群特有多組學分子特徵的最新研究成果（A genomic and epigenomic atlas of prostate cancer in Asian populations），此次研究是迄今為止較大規模的中國人群前列腺癌隊列研究，從多組學層面揭示中國人群前列腺癌特有的分子特徵，為中國前列腺癌人群個性化治療提供了數據支撐和理論依據。
圖1. 研究成果發表於Nature期刊
第一個中國前列腺癌基因組
和表觀基因組全景圖譜(CPGEA)
本次研究涵蓋了208例原發性前列腺癌的癌組織和癌旁樣本，基於WGS、WGBS及RNAseq的數據，分別從編碼區SNV/Indel、非編碼區SNV/Indel、CAN、SV、融合基因、甲基化修飾及突變特徵多個水平，全面展現了中國前列腺癌基因組和表觀基因組圖譜（CPGEA）。
研究者發現，與西方人群相比FOXA1突變顯著富集在中國人群中(41% vs 4%），並且大多數FOXA1突變都是導致癌症發生的主克隆事件。FOXA1突變都增強了FOXA1與AR結合區的結合能力。同時，不同FOXA1突變類型中，FOXA1影響下遊的基因也是具有顯著差異的。因此，FOXA1突變類型可能成為ADT治療的潛在標記。
圖2. 中國隊列CPGEA突變全景
利用WGBS測序獲取全基因組甲基化數據，研究分析發現在前列腺癌中，與癌旁相比，整體甲基化水平較低，基因組上的編碼區、內含子及重複區域甲基化水平較低，而5』UTRs和CpG島區域甲基化水平較高。差異甲基化分析發現在腫瘤中共檢測到9.6萬個低DMRs，1.7萬個高DMRs，其中高頻DMRs分別為1.2% 和25%。整體上，研究者發現共有289個高甲基化CpG島，其與PMD甲基化水平呈負相關。通常CIMP陽性腫瘤具有更短的復發期。研究者進一步在中國人群中證實了腫瘤的基因組突變和表觀組突變的一致性。
中國特有前列腺癌多組學分子亞型
（Subtype A）
研究者發現TCGA的7個亞型都存在於中國隊列中，只是佔比不同。基於CNV、轉錄組數據和基因組甲基化數據多組學分子分型後，將中國前列腺癌隊列分為A-D四個亞型，其中B-D亞型在與西方人群中都有對應關係，而A亞型只存在於中國前列腺癌隊列，是中國前列腺癌特有亞型。A亞型主要包含大量的CNV突變，包括RB1、HDAC2和ZNF292基因，也顯示出AR相關通路基因的高表達，並且具有特異的ZNF365突變基因。雖然FOXA1突變基因沒有顯著富集於A亞型，但是60%樣本發生FOXA1突變。
圖3. 中國人前列腺癌甲基化圖譜與分子分型
致癌通路的趨同性
眾所周知，即使基因突變的頻率不同，基因組改變通常也是集中在一些常見的癌症通路上。因此，研究者選定了12個重要的前列腺癌相關通路，來比較中西方隊列通路水平的差異性。結果表明，在中西方原發瘤中，通路水平上的突變負荷基本相似，但是相較於原發瘤，轉移瘤具有更高的突變負荷。明顯差異的是，在中國前列腺癌隊列中，雖然AR沒有發生突變，但是61%的人群發生了AR相關基因突變，而在西方隊列中，84%的人群主要是AR自身發生突變。研究者也發現了這些通路上的高頻非編碼突變以及表觀遺傳學變化。總的來講，中西方隊列具有相同的關鍵信號通路。
儘管上述12個重要信號通路可以囊括85.4%的CPGEA患者，但是研究者在中西方人群中並沒有發現1/2A級的潛在治療選擇，僅有5.3%的患者存在更低級別的潛在治療選擇。因此，前列腺癌的治療仍存在巨大的挑戰。
中國前列腺癌研究未來還要繼續
為中國腫瘤研究提供全方位的解決方案及技術支撐是諾禾致源一直以來的願景。多組學、多平臺、全方位探究生命的根本，依靠強大、全面的技術平臺，提供領先的基因組學解決方案，協助科學家迎接複雜挑戰，一直是諾禾致源發展的理念。諾禾致源將會定期舉辦針對Nature解讀的系列公開課，期待和腫瘤研究領域的各位專家進行面對面的交流，分享文章背後的故事，探討癌症的奧秘，為國人的癌症精準醫學研究貢獻力量。