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M-CSF定義
M-CSF,也稱為CSF-1,是一種四-α-螺旋束細胞因子,是巨噬細胞存活、增殖和分化的主要調節因子。
M-CSF是單通膜蛋白,通過二硫鍵連接的同型二聚體或異二聚體。
M-CSF功能
M-CSF對破骨細胞祖細胞的存活和增殖也是必需的。
M-CSF還可以促進和增強巨噬細胞對腫瘤細胞和微生物的殺傷,調節巨噬細胞釋放細胞因子和其他炎症調節因子,並刺激細胞吞噬作用。
懷孕期間M-CSF增加,以支持蛻膜、胎盤的植入和生長。
M-CSF的來源包括成纖維細胞,活化的巨噬細胞,子宮內膜分泌上皮,骨髓基質細胞和活化的內皮細胞。
M-CSF受體
M-CSF受體(M-CSFR/CSF1R/cfms)是原癌基因C-fms編碼的跨膜蛋白,轉導其多向性作用並介導其內吞作用。
M-CSF mRNA產生不同長度,全長小鼠M-CSF轉錄物編碼520個胺基酸(aa)I型跨膜(TM)蛋白。
其具有462個胺基酸的外部區域,21個胺基酸的TM結構域和37個胺基酸的細胞質尾部,形成大小為140kDa的共價二聚體。
不同的處理產生兩種蛋白水解切割的分泌二聚:
一種是N-和O-糖基化的大小為86kDa的二聚體,而另一種是通過糖基化和硫酸軟骨素蛋白多糖(PG)修飾產生的大小為200kDa的亞基。
儘管PG-修飾的M-CSF可以循環,但它可以通過附著於V型膠原來固定。
較短的轉錄物編碼缺乏切割和PG位點的M-CSF並產生N-糖基化且大小為68kDa的TM二聚體和緩慢產生大小為44kDa的分泌二聚體。
儘管其不同形式的活性和半衰期可能不同,但都含有N末端150個胺基酸部分,其對於與M-CSF受體間的相互作用是必需的和足夠的。
成熟小鼠M-CSF的229個胺基酸分別與大鼠,狗,牛和人M-CSF的相應區域具有87%,83%,82%和81%的同一性。
人M-CSF在小鼠中具有活性,但據報導小鼠M-CSF具有種屬特異性。
M-CSF受體被激活時,先是發生二聚化,胞內區的激酶結構域受到活化,進而引發一系列的信號傳遞效應,從而發揮其生物學效應。
目前,許多公司正在開發一系列針對M-CSF受體和M-CSF突變蛋白的酪氨酸激酶活性的抑制劑,用於治療相同的疾病,也用於治療靶向癌症轉移。
一些已經在臨床中使用的受體酪氨酸激酶的拮抗劑對M-CSF受體具有拮抗活性,這可能是其體內效力的一部分。
圖1 Ⅲ類酪氨酸激酶受體的結構
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