豐臣秀吉於慶長3年死後，由於死前委託之監護人前田利家病重離世，使五大老之一德川家康成為實力最強的諸侯，後來家康以討伐留在國內不肯上京輪值的五大老之一上杉景勝為號召，向全日本大名發出動員令，出兵會津。
大谷吉繼原本起兵是要響應家康的動員令，途中拜訪失勢的好友石田三成，三成卻邀請吉繼一同對德川舉兵，大谷連說三次三成啊，沒有勝機。雖然明知沒有勝算，但吉繼仍然不忍背叛好友三成，加入西軍。
實際上在關原之戰爆發前幾年裡，吉繼罹患麻風病，早就雙眼失明。可是三成是文官不懂打仗，吉繼就這樣成為西軍的首腦開始出謀策劃，先是為了牽制東軍的前田利長，拉攏丹羽長重、山口宗永和上田重安等大名，逼使利長退回金澤城，使得他無法參與關原之戰。接著率領脅坂安治、朽木元綱、小川佑忠、戶田勝成、赤座直保等諸將襲擊美濃，將戰場決定在關原。
關原之戰數字看西軍10萬，東軍8萬，西軍佔上風，可是西軍吉繼實際能指揮的只有三成本隊三萬人左右，身患麻瘋病的吉繼乘轎，陣前沉著冷靜指揮戰陣，不斷擊敗東軍的進攻，逐步提高西軍的士氣。
但此時西軍的小早川秀秋倒戈東軍，旗下一萬五千多人突襲吉繼部隊。吉繼對小早川秀秋早有提防，以直屬的600人狙擊秀秋部隊，擊斃東軍派在秀秋身邊監視的奧平貞治，打退背叛的秀秋。
然而背叛會引發連鎖反應，正要追擊小早川時，脅坂安治、朽木元綱、小川佑忠、赤座直保等四隊忽然叛變，大谷軍被圍而殲之，西軍也因此全面潰敗。當家臣湯淺隆貞告知無法再戰，吉繼沒有逃亡，在戰場上英勇切腹自盡，享年四十二歲。
以關原之戰初吉繼的神奇調度和布陣，西軍是佔有極大優勢，要不是秀秋的背叛，說不定吉繼真能引領西軍打勝此仗。大谷吉繼對小早川秀秋懷有憤恨，曾對小早川秀秋說：人面獸心，三年間必詛咒你。秀秋於關原之戰兩年後發狂而死，人們相傳是吉繼作祟之故。
吉繼明知道家康勢大還是選擇三成原因，據說是因為有一次茶會中，前來參加的豐臣諸將用同一個茶碗輪流飲茶。吉繼喝過以後，其他人都怕被傳染麻瘋病而不願碰那個茶碗，只有石田三成絲毫不猶豫，把剩下的茶喝完，像沒事一樣繼續和別人說話。
吉繼因此深受感動，明知沒有勝算卻仍在關原之戰中站在石田一方，他最後的遺言是重友情，六道輪迴先行一步又何妨，正是他以生命貫徹他和三成間的友誼，最好的寫照。