萬古黴素是於20世紀50年代合成的糖肽類抗生素,隨著葡萄球菌的耐藥性加重,很快得到廣泛應用。萬古黴素的免疫介導的不良反應可追溯至1962年,接受治療的患者出現了皮疹、發熱和嗜酸性粒細胞增多。此後,糖肽類抗生素家族不斷壯大,包括萬古黴素、替考拉寧和脂糖肽類(特拉凡星、奧利萬星、達巴萬星),均用於治療耐藥性G+菌感染,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和屎腸球菌。
作者:藍鯨曉虎
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糖肽類抗生素的不良反應包括非IgE介導的肥大細胞反應(紅人症候群),IgE介導的即發性過敏反應以及嗜酸性粒細胞增多和全身症狀的藥物反應(DRESS)等T細胞介導的重度皮膚不良反應。本文將對糖肽類和脂糖肽類抗菌藥的結構、藥物超敏反應類型進行總結。
糖肽和脂糖肽的結構
圖1顯示了萬古黴素、替考拉寧、替拉凡星、奧利萬星和達巴萬星的化學結構。糖肽類含有線性七肽核心,通過與G+細菌細胞壁肽聚糖鏈的羧基端D-丙氨醯-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)結合,阻礙轉糖基和轉肽作用,從而抑制細胞壁合成。
圖1 糖肽類(萬古黴素和替考拉寧)和脂糖肽類(特拉萬星、奧利萬星和達巴萬星)的化學結構
(來源:Van Bambeke FV. Curr Opin Pharmacol 2004; 4:471–478.)
萬古黴素是單一成分;替考拉寧由含有不同的N-醯基-b-D-葡萄糖胺脂醯殘基5種主要組分(A2-1至A2-5),1種連接甘露糖和N-乙醯葡萄糖胺的水解組分(A3-1),和4個次要組分(RS-1至RS-4)組成,其中A2–1至A2–5組分佔替考拉寧複合物的89–95%。
替拉凡星等脂糖肽類是萬古黴素的半合成衍生物,含有額外的親脂性和親水性側鏈。其作用機制除糖肽介導的活性外,還涉及細胞膜去極化導致膜通透性增加,殺菌更快速。
親脂性側鏈的加入使新型藥物的終末半衰期顯著延長:萬古黴素僅為6h、替拉凡星7-9h;替考拉寧88-182h、奧利萬星135-393h和達巴萬星147-258h。
臨床適應證
這些藥物對G+菌(如MRSA和表皮葡萄球菌)、耐青黴素肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌、腸球菌(如糞腸球菌和屎腸球菌)、G+桿菌(如棒狀桿菌、李斯特菌屬、艱難梭菌)和G+厭氧菌(消化鏈球菌)具有殺菌作用。替考拉寧對萬古黴素耐藥的腸球菌(VRE)具有抗菌活性,新型脂糖肽類抗生素對萬古黴素耐藥金黃色葡萄球菌或vanA VRE具有額外抗菌活性。多數糖肽類抗生素胃腸道吸收較差,應採用胃腸外給藥。
糖肽類抗生素的速發性反應
據報告,萬古黴素可引起兩種主要類型的速發性反應(給藥後1h內):紅人症候群(非IgE介導的超敏反應)和IgE介導的超敏反應,以靜脈給藥為主,但口服也有報導。臨床上很難區分兩種類型的反應,因為它們具有許多共同的臨床特徵。
表1 紅人症候群和IgE介導免疫反應的鑑別
紅人症候群
紅人症候群的典型特徵為瘙癢性、紅斑性皮疹,主要累及面部、頸部和軀幹,接受萬古黴素的患者中發生率為4-47%,通常與靜脈給藥劑量大於1000 mg和滴注過快有關。研究證實紅人症候群中輸注速率與血漿組胺濃度相關,表明肥大細胞脫顆粒是在發病中的作用。降低萬古黴素的輸注速率和/或抗組胺藥預處理的通常可避免紅人症候群發生。
體外研究顯示萬古黴素通過MAS相關G蛋白偶聯受體X2(MRGPRX2)引起肥大細胞直接脫顆粒。但同一研究顯示替考拉寧對MRGPRX2無作用。MRGPRX2是一種肥大細胞特異性受體,可觸發肥大細胞脫顆粒。MRGPRX2與多種藥物的假性變態反應有關,包括神經肌肉阻滯劑、嗎啡、氟喹諾酮類藥物及萬古黴素。
lg E介導的超敏反應
在接受萬古黴素的患者中區分重度紅人症候群與IgE介導的反應仍然是一個重大挑戰。最近對萬古黴素免疫介導反應進行的系統綜述發現,約10%的報告病例為IgE介導。在重度多器官受累的過敏反應或按紅人症候群處置無效的患者中,應懷疑IgE介導的超敏反應。
懷疑對萬古黴素有IgE介導的超敏反應的患者應改用替代抗生素。若必須使用萬古黴素,必須接受脫敏治療。
糖肽類抗生素的遲發性超敏反應
萬古黴素是重度遲髮型超敏反應的重要原因,包括DRESS、急性泛發性發疹性膿皰病(AGEP)、線性IgA大皰病(LABD)和其他大皰性皮疹。糖肽類抗生素與一系列重度T細胞超敏反應之間的相關性如下。
DRESS
這是萬古黴素治療期間最常報告的嚴重皮膚不良反應,平均在用藥18天後發生,有腎臟受累傾向。DRESS在1996年首次報導,主要臨床表現為廣泛皮疹、發熱、面部水腫、白細胞異常、內臟器官(肝臟、腎臟、心臟和肺)受累,死亡率為1-10%。
在23例萬古黴素DRESS患者隊列中,19例(82.6%)攜帶HLA-A* 32:01,46例萬古黴素耐受的對照組均不攜帶HLA-A* 32:01。其他糖肽類如替考拉寧也與DRESS相關,但相關HLA尚不明確。由於臨床使用有限,目前尚未報告使用脂糖肽類藥物時發生的DRESS。
急性泛發性發疹性膿皰病(AGEP)
目前為止有4例病例報告了萬古黴素引起的AGEP。然而,由於該疾病較輕,且突發突止,可能被誤認為良性斑丘疹,實際發生率或高於預計。
線狀IgA大皰病(LABD)
萬古黴素引起的LABD並非罕見。在一項系統性綜述中,LABD佔萬古黴素相關延遲反應的53%(34/64)。從啟動萬古黴素治療至發病的中位時間為7天(IQR 4-10天)。可歸因於LABD的死亡率估計為8%(3/34)。
大皰性皮疹
除LABD外,對糖肽類引起的的大皰性皮疹描述較多。已經報告了1例經IFN-g ELISpot檢測證實的替考拉寧誘導的SJS。在12%的抗生素相關嚴重皮膚不良反應中,糖肽類與Stevens–Johnson症候群(SJS)/中毒性表皮壞死松解症(TEN)相關,以萬古黴素為主。從萬古黴素治療至SJS/TEN發作的中位時間報告為9天(IQR 9–22),死亡率為33%。
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