2020年9月23日訊/
生物谷BIOON/---諸如麥角醯二乙胺（LSD）、裸蓋菇素（psilocybin）和墨斯卡靈（mescaline）之類的致幻劑會導致嚴重且往往是持久的幻覺，但是它們在治療重度
抑鬱症等嚴重精神疾病方面顯示出巨大的潛力。為了充分研究這種潛力，科學家們需要知道這些藥物如何在分子水平上與腦細胞相互作用，以引起它們的引人注目的生物效應。
在一項新的研究中，美國北卡羅來納大學教堂山分校的Bryan L. Roth博士和史丹福大學的Georgios Skiniotis博士及其同事們朝著這個方向邁出了一大步。他們首次解析出這些致幻劑與腦細胞表面上的5-HT2A血清素受體（5-HT2A serotonin receptor, HTR2A）結合在一起時的高解析度結構。相關研究結果發表在2020年9月17日的Cell期刊上，論文標題為「Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor」。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.024。
這一發現已經在引導人們探索更精確的化合物，這些化合物可以消除幻覺，但仍有很強的治療效果。此外，科學家們還可以有效地改變LSD和裸蓋菇素等藥物的化學成分，其中裸蓋菇素是蘑菇中的致幻化合物，已被美國食品藥品管理局（
FDA）授予治療
抑鬱症的突破性地位。
論文共同通訊作者、北卡羅來納大學教堂山分校醫學院藥理學教授Bryan L. Roth博士說，「數以百萬計的人為了消遣而服用這些藥物，如今它們正逐漸成為治療藥物。首次了解它們在分子水平上如何發揮作用真地很重要，這是了解它們如何起作用的關鍵。鑑於裸蓋菇素對
抑鬱症的顯著療效（在II期
臨床試驗中），我們相信我們的發現將加速發現快速起效的抗抑鬱藥，並有可能發現治療重度焦慮和物質使用障礙等其他疾病的新藥。」
科學家們認為，HTR2A在人類大腦皮層中的表達水平非常高，它的激活是致幻藥物起作用的關鍵。Roth說，「當激活時，這種受體會導致神經元以不同步和無序的方式放電，從而將噪音輸入到大腦系統中。我們認為這是這些藥物導致迷幻體驗的原因。但目前還完全不清楚這些藥物是如何發揮它們的治療作用的。」
在這項新的研究中，Roth實驗室與史丹福大學醫學院結構生物學家Skiniotis合作。Skiniotis說，「多項不同的研究進展的結合使得我們能夠進行這項研究。其中之一是製備出更好、更均勻的5-HT2A受體蛋白。另一個是低溫電鏡技術（cryo-EM），它使得我們能夠觀察非常大的複合物，而不必讓它們結晶。」
Roth表揚了他實驗室的博士後研究員Kuglae Kim博士，這是因為Kim堅定不移地探索各種
實驗方法來純化和穩定非常脆弱的血清素受體HTR2A。Roth說，「Kim很了不起。我毫不誇張地說，他完成的工作是最難做的事情之一。在三年的時間裡，在一種慎重的、反覆的、創造性的過程中，他能夠稍加修改血清素蛋白，這樣我們就可以得到足夠數量的穩定蛋白來進行研究。」
Roth團隊利用Kim的研究工作，首次揭示了LSD與HTR2A結合在一起時的X射線晶體結構。重要的是，Skiniotis及其團隊隨後利用低溫電鏡技術揭示了一種名為25-CN-NBOH的原型致幻劑與這整個受體複合物（包括效應蛋白Gαq）結合在一起時的圖像。在大腦中，這個複合物控制神經遞質的釋放，並影響許多生物過程和神經過程。Kim利用低溫電鏡圖像來說明HTR2A在胺基酸水平上的精確結構。
Roth和同事們如今正將他們的發現應用於基於結構的新藥物發現，以便開發新的治療藥物。其中的一個目標是發現潛在的候選藥物，這些候選藥物可能能夠在沒有致幻效果的情況下提供治療益處。
Skiniotis說，「我們對這些藥物如何與HTR2A受體結合了解越多，我們就越能理解它們的信號轉導特性。這項研究還沒有給我們提供全貌，但是它提供了其中的相當大一部分。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Kuglae Kim et al. Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.024.