不能承受的生命之「輕」:極早早產兒的長期生存挑戰

2020-12-23 大象公會

本文由《Nature 自然科研》授權轉載,歡迎訪問關注。

原文作者:Amber Dance

越來越多不到28周胎齡出生的早產兒倖存了下來,並開始步入成年,科學家正在調查他們的健康狀況。

科學家正在觀察曾是極早早產兒的成年人的身體健康狀況,比如這群參加某攝影項目的年輕人。來源:Red Méthot

他們對Marcelle Girard說,她腹中的胎兒已經不在了。

時間回到1992年。Girard是加拿大加蒂諾的一名牙醫,她當時懷孕26周,正在多米尼加共和國度蜜月。

當她開始流血時,當地診所的醫生認為胎兒已經死亡。但Girard和她的丈夫突然感受到一陣胎動。醫院這才決定檢查一下胎兒心跳,並發現胎兒仍然活著。

這對夫婦通過飛機被緊急送往加拿大蒙特婁的聖賈斯汀大學醫院中心。五小時後,Camille Girard-Bock出生了,體重只有920克(2磅)。

這麼早就出生的嬰兒非常虛弱,發育也不完全。尤其嬌弱的肺部缺少肺表面活性物質(surfactant),這種滑潤的物質可以讓氣道不會因呼氣而塌陷。但Girard和她的家人很幸運,因為這家醫院不久前剛開始提供早產兒表面活性物質,這在當時還是一種新療法。

經過三個月的重症監護,Girard終於可以帶寶貝女兒回家了。

如今,Camille Girard-Bock已經27歲了,是蒙特婁大學的一名生物醫學博士生。她和聖賈斯汀大學的研究人員合作,專門研究極早早產兒的長期成長——極早早產兒的定義不盡相同,一般指胎齡在25-28周內的新生兒。

Girard-Bock說,大部分家庭都相信,早產兒一旦到了上學的年級,與早產相關的大問題就沒有了,因為任何神經發育問題該出現的都已經出現了。但事實並非如此。她的博士導師發現,這一群體中的青壯年攜帶有心血管疾病的風險因子,這可能是因為更多的慢性健康問題會隨時間推移慢慢出現。

出生時胎齡只有26周的Camille Girard-Bock如今已成為一名研究早產影響的博士生。來源:Red Méthot

Girard-Bock沒有讓這種風險左右她的生活。她說:「作為一名早產兒,能倖存下來本身就是小概率事件。我感覺自己也能打敗那些疾病風險。」

如今,包括她在內的這些奇蹟兒的數量超過歷史上任何時期:這是一批從極早早產兒成長起來的年輕人。他們讓研究人員第一次有機會理解出生過早所帶來的長期影響。一些隊列研究從他們出生便開始跟蹤,如今正在產出大量結果和預測長期健康的數據。其他研究也在試驗能將早產的健康影響降至最低的方法。

這些數據可以幫助難以抉擇的父母決定是否要把孩子留下。雖然有許多極早早產兒都能健康長大,但殘疾仍是不容忽視的一個問題,尤其是認知障礙和腦性癱瘓。

研究人員正在尋找新的幹預手段,增加極早早產兒的存活率,降低他們的殘疾率。多個能改善肺部、腦部和眼部功能的化合物正在進行臨床試驗,研究人員也在探索一些援助家長的項目。

研究人員還在尋找方法幫助曾是極早早產兒的成年人應對他們可能面臨的一些長期健康問題:比如通過鍛鍊,將心血管疾病風險降至最低。

「我們現在處於看著他們一步步成長的階段。」澳大利亞墨爾本皇家婦女醫院新生兒學家Jeanie Cheong說。Cheong是維多利亞州嬰幼兒協作研究(VICS)項目的負責人,這個項目跟蹤研究這些倖存者已經四十年了。「對我們來說,這是非常激動人心的時刻,我們真的可以給他們的健康帶來不一樣的影響。」

新生兒醫學在20世紀末迎來了巨大轉變。Lex Doyle是一名兒科醫生,也是VICS的前負責人。據他回憶,在他1975年開始照護早產兒時,如果這些早產兒的出生體重不足1000克——28周胎齡的對應出生體重,那麼他們存活下來的希望非常渺茫。Doyle說,澳大利亞在20世紀70年代引進呼吸機後,確實讓情況稍有改善,但也造成了肺部損傷。Doyle現在是皇家婦女醫院的副研究主任。在之後的幾十年裡,醫生開始在臨盆前給早產孕婦上糖皮質激素,幫助胎兒的肺部在出生前發育成熟。但存活率的最大改變發生在90年代初,也就是表面活性物質治療出現之後。

「我還記得它剛出現的時候,」聖賈斯汀的新生兒學家、Girard-Bock的導師之一Anne Monique Nuyt說,「那就是一個奇蹟。」早產兒死亡風險降到了之前的60-73%[1,2]。

Marcelle Girard望著她的女兒Camille,Camille出生時只有920克(2磅)。來源:Camille Girard-Bock

如今,許多醫院經常會治療和挽救22-24周胎齡的早產兒。存活率有高有低,往往取決於地理位置以及醫院能夠提供的幹預手段。比如在英國,對於活產且受到照護的早產兒來說,22周出生的存活率為35%,23周出生的存活率38%,24周出生的存活率60%[3]。

對於能存活下來的嬰兒來說,出生得越早,出現併發症或長期殘疾的風險也越高(見「提早報到的影響」)。有一連串的潛在問題,包括哮喘、焦慮、自閉症譜系障礙、腦性癱瘓、癲癇和認知障礙,約有三分之一的極早早產兒會有其中一個問題,Mike O』Shea說。O』Shea是北卡羅來納大學教堂山分校醫學院的新生兒學家,他參與的一項研究跟蹤了2002至2004年出生的兒童。他說,在他的這個隊列中,另外的三分之一患有多種殘疾,剩下的都很健康。

「早產應被看作是一種慢性疾病,需要長期隨訪。」家庭醫生、紐約西奈山伊坎醫學院流行病學家Casey Crump說。Crump指出,這些早產兒長大或成年後通常不會受到特別的醫學關注。「醫生還不習慣經常給這些早產兒看病,但這在以後會越來越多。」

早產兒的未來

醫生有哪些預期?在《美國醫學會雜誌》(JAMA)去年發表的一篇報告中[4],Crump和他的同事搜集了瑞典的出生登記數據。他們選取了1973年至1997年間出生的250多萬人,查看了他們截至2015年末的全部健康問題記錄。

來源:參考文獻[4]

在5391名極早早產兒中,78%進入青春期或成年後至少有一種疾病,如精神障礙——足月出生胎兒中的比例為37%。研究人員分析了早期死亡率的預測因子,比如心臟病,68%的極早早產兒至少有一種預測因子,足月胎兒的比例為18%。不過,這些數據中包括了在表面活性物質和糖皮質激素廣泛使用之前出生的人口,因此,尚不清楚這些數據是否能反應現今新生兒的狀況。研究人員在英國一項極早早產兒的隊列研究中也發現了類似趨勢。在今年早些時候發表的研究[5]中,倫敦大學學院新生兒學家Neil Marlow率領的EPICure研究團隊發現,在已經19歲的極早早產兒中,60%至少在一個神經心理學領域存在障礙,常見於認知功能。

這種殘疾不僅會影響生活質量,還會影響孩子的教育。美國西北大學範伯格(Feinberg)醫學院和芝加哥勞瑞(Lurie)兒童醫院的兒科醫生Craig Garfield把目光投向了在美國正式上學第一年的一個基本問題:「你的孩子準備好上幼兒園了嗎?」

為了回答這個問題,Garfield和他的同事分析了1992年至2002年佛羅裡達州出生兒童的標準化考試成績和老師評語。在23周或24周出生的兒童中,65%被認為適合在標準年齡上幼兒園——根據早產時間的矯正年齡為5-6歲。相比之下,有85.3%的足月兒童被認為適合上幼兒園[6]。

雖然人生的一開始並不平順,但當他們進入青春期後,許多當初的早產兒都有光明的前景。在2006年的一篇論文[7]中,專門研究出生體重1000克或以下個體的研究人員,將這些人對自己生活質量的看法與那些出生體重正常的同齡人進行了比較——讓他們沒有想到的是,兩邊的分數基本相當。與此相反,2018年的一項研究[8]發現,胎齡不足28周出生的兒童報告的生活質量顯著偏低。這些並無重大殘疾的兒童比參考人群給出的分數低了6分(總分100分)。

在Marlow更進一步地認識了他的研究對象和他們的家人後,他對嚴重神經系統問題的擔憂也少了許多。即使這些問題確實存在,也不會給大部分兒童和年輕人的生活造成大的限制。他說:「他們想知道自己可以長壽,可以一生幸福。」大部分人都走在這條道路上。「真相是,如果能在22周活下來,大部分倖存者並不會有什麼影響到生活的嚴重殘疾。」

一名護士利用腦電圖(EEG)檢查25周胎齡出生的嬰兒的大腦發育。來源:BSIP/Universal Images Group via Getty

呼吸艱難

不過,科學家們才剛剛開始跟蹤這些極早早產兒從成年步入中年再到老年的狀況,期間健康問題可能在暗中潛伏。「我希望科學家可以像努力改善我們的短期健康一樣,想辦法改善我們的長期健康。」沙烏地阿拉伯吉達的16歲高中生Tala Alsadik說。

Alsadik的母親在懷她25周時突然羊水破了,醫生一直到他們家人看過了葬禮文件後才同意進行剖腹產。剛出生時,Alsadik因為腎衰竭、敗血症、呼吸窘迫,在新生兒重症監護室(NICU)住了三個月。

這些併發症並沒有隨她出院而結束。她每次開口說話,你都能看到早產的影響:因為呼吸機當初損壞了她的聲帶,她的音調很高而且氣息聲重。在她15歲時,她的肚臍意外地開始分泌黃色液體,不得不進行手術,最後才發現這是她曾經通過肚臍導管接受營養液時殘留下的物質。

她的醫生肯定不知道問題出在這裡。事實上,醫生不太會問青少年或成年病人是否是早產兒——但問一問可以發現很多問題。

Charlotte Bolton是英國諾丁漢大學的一名呼吸科醫生,專看慢性阻塞性肺病(COPD)患者。她執業過程中遇到的大部分病人是40歲或以上的吸菸者或已戒菸者。但是在2008年前後,她開始注意到轉診給她的一類病人是20多歲的不吸菸者,這些人出現了呼吸急促和類似COPD的症狀。

通過問詢,Bolton發現許多人都是32周前就出生的早產兒。為了進一步了解情況,她找到了Marlow,Marlow正好也在關注EPICure項目的研究對象隨年齡增長的肺功能問題。肺功能變化是心血管疾病的一個關鍵預測因子,而心血管疾病是全球範圍內的一個主要死因。臨床醫生知道極早早產兒出生後的肺部通常不能完全發育。呼吸機、高氧水平、炎症和感染都能讓未成熟的肺部進一步受損,造成肺功能低下和長期呼吸問題——Bolton、Marlow及其同事在對11歲兒童開展的研究中表明了這一點[9]。

早產兒治療在近幾十年有所提高,但是在不同國家,不同年齡的存活率仍有差異。來源:Mohammed Hamoud/Getty

VICS的研究證實了關於心血管方面的擔憂:研究人員發現8歲兒童的呼吸氣流較弱——隨年齡增長而惡化[10],而青壯年則存在高血壓[11]。「我們確實還沒找出原因,」Cheong說,「這打開了一個全新的研究領域。」

在聖賈斯汀,研究人員還注意到,28周或以下胎齡出生的青壯年患高血壓的風險是正常水平的近三倍[12]。研究人員認為可以用藥來控制。但他們的患者諮詢委員會成員卻有其他想法——他們想先試試生活方式幹預。

剛開始進行一項為期14周的鍛鍊計劃時,研究人員並沒有抱太大的希望。他們認為心血管風險因子是改變不了的。初步結果顯示他們錯了;這些青壯年的情況隨鍛鍊而有所好轉。

Girard-Bock說,這些數據激勵她健康飲食、保持鍛鍊。「既然給了我活下來的機會,」她說,「我要珍惜。」

從頭做起

對於早產兒來說,最初幾周和幾個月依然是最危險的。幾十項臨床試驗正在研究早產和相關併發症,有一些在試驗不同的營養配方或增加家長支持,另一些關注會在日後造成殘疾的特定問題:肺部發育不完全、腦出血、眼部發育異常。

比如在2016年報告的一項II期臨床試驗中[13],為了保護嬰兒肺部,研究人員給早產兒上了一種名為IGF-1的生長因子——胎兒一般在前兩個孕期從母體那裡獲得。結果顯示,早產兒常見的慢性肺部疾病發生率下降了一半;在一定程度上,這些嬰兒在生命頭幾個月裡也不太會出現嚴重的腦出血。

另一個問題是視力損害。當早產兒開始呼吸氧氣後,未成熟的視網膜會中止發育。隨後,視網膜重新開始發育,但早產兒可能會產生過量的生長因子VEGF,導致眼內血管過度增殖,這種疾病被稱為視網膜病變。在2018年公布的一項III期臨床試驗中,研究人員使用名為雷珠單抗(ranibizumab)的VEGF阻斷藥物,成功地治好了其中80%的早產兒視網膜病變[14];2019年,該藥被歐盟批准用於早產兒。

一些常見藥物也能發揮作用:比如撲熱息痛(對乙醯氨基酚)可以降低前列腺素這種生物分子的水平,這似乎能促進胎兒肺部一關鍵靜脈的閉合,防止液體進入肺部[15]。

但新生兒學家表示,早產兒出院後,通過社會幹預幫助早產兒家庭,是最有希望的治療方案之一。對家長來說,在依賴整個專家團隊幾個月後,突然要全部自己應付,是一件非常傷神的事,而家長缺乏自信被認為與家長抑鬱以及子女在成長中出現行為發育和社交發育困難有關。

在美國羅得島州婦幼醫院,Betty Vohr是新生兒隨訪項目(Neonatal Follow-Up Program)的負責人。在那裡,每個家庭有一個單獨的房間,而不是像許多新生兒重症監護室一樣,都在一個大房間裡。當他們可以出院時,名為「家庭過渡升級」(Transition Home Plus)的項目將幫助他們做好準備並提供相關幫助,比如定期電話隨訪、剛出院的上門指導、24小時求助熱線。對於有產後抑鬱的母親,醫院還會讓心理醫生和專科護士提供照顧。

Vohr說結果非常顯著。享有家庭單獨房間的母親的母乳產量更高:產後四周的母乳比公共空間的家庭多30%。當孩子兩歲時,單獨家庭房間的孩子在認知和語言測試中的分數都更高[16]。在家庭過渡升級項目出現後,離開新生兒重症監護的嬰兒日後的醫療花費較低,看病次數減少——這些都是早產兒面臨的主要問題[17]。Vohr說,其他新生兒重症監護室也在開發類似的項目。

有了這些新的幹預方式,以及研究不斷產生的長期數據,醫生比任何時候都能更好地預測極早早產兒的發育情況。雖然併發症依然存在,但許多極早早產兒都能平安地成長起來。

比如Alsadik就打算做出一番成就,雖然她在生命之初步履艱難,但是她成績優秀,將來準備做一名新生兒學家,「我也想幫助改善其他早產兒的長期健康。」

參考文獻:

1. Soll, R. & zek, E. Cochrane Database Syst. Rev. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000511 (1997).

2. Soll, R. Cochrane Database Syst. Rev. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001149 (1998).

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4. Crump, C., Winkleby, M. A., Sundquist, J. & Sundquist, K. J. Am. Med. Assoc. 322, 1580–1588 (2019).

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6. Garfield, C. F. et al. JAMA Pediatr.171, 764–770 (2017).

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8. Gire, C. et al. Arch. Dis. Child. 104, 333–339 (2018).

9. Bolton, C. E. et al. J. Pediatr.161, 595–601.e2 (2012).

10. Doyle, L. W. et al. Thorax72, 712–719 (2017).

11. Halkerwal, A. et al. Hypertension75, 211–217 (2019).

12. Flahault, A. et al. Hypertension75, 796–805 (2020).

13. Ley, D. et al. J. Pediatr. 206, 56–65.e8 (2019).

14. Stalh, A. et al. Lancet394, 1551–1559 (2019).

15. Hrkin, P. et al. J. Pediatr.177, 72–77.e2 (2016).

16. Vohr, B. et al. J. Pediatr.185, 42–48.e1 (2017).

17. Liu, Y. et al. J. Pediatr. 200, 91–97.e3 (2018).

原文以Survival of the littlest: the long-term impacts of being born extremely early為標題發表在2020年6月2日的《自然》新聞特寫上

nature

Nature|doi:10.1038/d41586-020-01517-z

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