銀屑病是一種慢性炎症性皮膚病，其全球發病率為2%~3%。免疫失衡是銀屑病的病理特徵之一，其中，白細胞介素(IL)-23/T-helper (Th)17/γδ T17軸和Th17相關細胞因子在銀屑病的發生和發病過程中發揮關鍵作用【1】。近期代謝組學研究顯示，與健康人群相比，銀屑病患者體內多種代謝途徑發生異常，如糖代謝、胺基酸代謝、脂代謝等【2】。這種代謝異常導致多種代謝物的波動，包括乳酸、脯氨酸、α-酮戊二酸、穀氨酸、壬二酸等，其中α-酮戊二酸和穀氨酸這兩種代謝物均可由穀氨醯胺代謝途徑生成。然而，穀氨醯胺代謝是否及如何調控銀屑病發病進程未見報導。
2020年8月24日，暨南大學生物醫學轉化研究院高雲飛、尹芝南教授團隊聯合暨南大學附屬第一醫院鄧列華教授團隊在Journal of Clinical Investigation上發表題為「GLS1-mediated glutaminolysis unbridled by MALT1 protease promotes psoriasis pathogenesis」的文章。該研究發現，穀氨醯胺酶(GLS1)介導穀氨醯胺代謝途徑在銀屑病患者和銀屑病樣小鼠模型中異常活化，並通過增強Il17a啟動子組蛋白H3乙醯化修飾促進Th17和γδ T17細胞分化，從而導致T細胞免疫失衡和銀屑病的發生發展。另外，GLS1的表達受黏膜相關淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1 (MALT1)蛋白酶的調控。阻斷GLS1或MALT1蛋白酶的活性均可以緩解銀屑病樣小鼠模型中Th17和γδ T17細胞分化和表皮增生。
在本篇文章中，研究人員首先發現銀屑病患者外周血CD4 T細胞中GLS1的表達水平較健康人群升高，並且與銀屑病PASI(psoriasis area and severity index，銀屑病面積及嚴重程度指數)呈正相關；另外，在銀屑病樣小鼠模型的CD4 T和γδ T細胞中也存在類似變化。進一步研究證明，GLS1具有促進人或小鼠Th17、γδ T17細胞分化和加重銀屑病的功能。而後，研究人員通過TCRb和TCRd敲除小鼠，採用細胞回輸實驗證明GLS1主要通過Th17和γδ T17細胞加重銀屑病發病進程。
為了進一步探究GLS1促進Th17和γδ T17細胞分化的分子機制，研究人員通過代謝組分析發現，阻斷GLS1酶的Th17細胞中乙醯輔酶A含量顯著減少。已有研究表明，乙醯輔酶A作為乙醯基的供體，參與組蛋白乙醯化修飾。研究者推測，GLS1介導穀氨醯胺代謝產生的乙醯輔酶A增強Il17a啟動子區組蛋白乙醯化修飾，從而促進Th17和γδ T17細胞分化。通過對GLS1酶失活情況下的Th17細胞分析，發現Il17a啟動子區組蛋白乙醯化修飾減少，IL-17A表達降低；而在添加乙醯輔酶A情況下，這些變化在一定程度上得以恢復；此外，在γδ T17細胞中發現類似結果，表明GLS1通過表觀遺傳修飾機制促進Th17和γδ T17細胞分化。但是，無論在Th17還是γδ T17細胞中，RORC的蛋白表達均未受到GLS1的影響。
初始CD4 T細胞向Th17細胞分化過程中將發生代謝重組，代謝方式由氧化磷酸化轉變為糖酵解和穀氨醯胺代謝為主【3】。已有研究表明，MALT1蛋白酶缺失阻斷此代謝轉變過程。研究人員通過抑制MALT1蛋白酶發現，Th17細胞的穀氨醯胺代謝受損，GLS1表達下調；進一步研究發現MALT1蛋白酶依賴c-Jun(GLS1轉錄因子之一)蛋白穩定性調節GLS1表達。有意思的是，MALT1蛋白酶不僅在T細胞中起作用，在IL-17A處理的角質形成細胞中也同樣促進GLS1表達，促進角質形成細胞增殖和趨化因子的產生。
該研究率先發現，穀氨醯胺酶GLS1在銀屑病中異常表達並且與疾病密切相關，通過促進Th17和γδ T17細胞分化加重銀屑病進程。闡釋了MALT1/cJun/GLS1/ H3乙醯化/T17軸調控銀屑病的新機制。這一發現為銀屑病的藥物研發提供理論依據和新視角。
GLS1介導穀氨醯胺代謝促進銀屑病發病進程的分子機制
據悉，暨南大學生物醫學轉化研究院高雲飛、尹芝南教授、暨南大學附屬第一醫院皮膚科鄧列華教授為本研究的共同通訊作者。暨南大學附屬第一醫院夏希純博士後、暨南大學生物醫學轉化研究院曹廣超副教授、暨南大學附屬第一醫院孫國棟副教授為該論文的共同第一作者。
原文連結：
https://doi.org/10.1172/JCI129269
參考文獻：
1. Krueger JG. Hiding under the skin: A welcome surprise in psoriasis.Nat Med.2012;18(12):1750-1751. doi:10.1038/nm.3025
2. Yan J. Identifying biomarkers in human psoriasis: revealed by a systems metabolomics approach.Br J Dermatol. 2017;176(3):555-557. doi:10.1111/bjd.15249
3. Wang R, Green DR. Metabolic checkpoints in activated T cells.Nat Immunol.2012;13(10):907-915. doi:10.1038/ni.2386