來源：中泰證券
以mRNA為基礎的藥物，特別是mRNA疫苗，已被廣泛證明是一種很有前途的免疫治療策略。
2020年3月11日，美國藥企Moderna公司mRNA-1273獲批臨床，成為全球首個獲批臨床試驗的新冠病毒疫苗。11月16日，Moderna公司宣布，據初步試驗數據，其新冠肺炎三期試驗疫苗mRNA-1273有效性達94.5%。
11月18日，美國輝瑞製藥和德國BioNTech公司合作研發的新冠疫苗再度傳來好消息，三期臨床試驗最終數據顯示，其疫苗有效性達95%，且在65歲以上成年人中的有效率為94%以上。此前，兩家公司於11月9日宣布，中期分析數據顯示疫苗有效性超過90%。
這些給了全球極大的抗疫信心，驗證了mRNA疫苗可以有效預防新型冠狀病毒。目前全球還沒有這類技術的疫苗獲批，如果mRNA疫苗奏效，其影響可能遠遠超出新冠肺炎，有望改變未來疫苗的研發方式。
今天，我們就來認識下mRNA疫苗究竟是「何方神聖」？
為什麼新冠病毒mRNA疫苗能第一個進入臨床？
顧名思義，mRNA疫苗就是以病原體抗原蛋白對應的mRNA結構為基礎，通過不同的遞送方式遞送至人體細胞內，經翻譯後能刺激細胞產生抗原蛋白、引發機體特異性免疫反應的疫苗產品。
相比於第一、二代疫苗，mRNA疫苗具有研發周期短（3-5年）、相對安全性、免疫應答時間長、生產周期短（40天）等優勢。
《mRNA疫苗的開發及臨床研究進展》等文獻認為，mRNA疫苗保持了DNA疫苗能夠表達胞內抗原的優點，同時克服了其免疫原性低、可能產生抗載體的非特異性免疫的缺點，且沒有整合到宿主DNA的風險。但同時，mRNA疫苗的應用需要解決其穩定性較差、容易被降解的問題。
表：不同疫苗技術路線的特性對比
來源：China Biotechnology，中泰證券研究所
mRNA疫苗主要應用在哪些領域？
免疫治療，特別是針對傳染病和癌症的疫苗，是mRNA藥物平臺的核心領域。
抗腫瘤mRNA疫苗
抗腫瘤mRNA疫苗根據作用機理一般分為兩類，基於樹突狀細胞（DC）給藥的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。
（1）DC疫苗：通過體外轉錄後的mRNA轉染至DC後，在細胞質中翻譯形成抗原，與DC細胞作用激活DC細胞。將已激活的DC細胞注入人體，激發體內免疫系統應答，達到殺死腫瘤細胞的目的。
（2）直接注射的mRNA疫苗：以粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關抗原的mRNA皮下注射入患者體內，從而刺激機體產生抗原抗體，抑制癌細胞的增長。
目前臨床上抗腫瘤mRNA疫苗主要有Moderna Therapeutics、BioNTech SE及CureVac AG三家企業在研，其中Moderna的針對實體瘤的mRNA-4157與BioNTech的針對轉移性黑色素瘤的BNT122進展最快。
表：主要抗腫瘤mRNA疫苗的研發情況一覽
來源：Clinical Trials，公司主頁，中泰證券研究所
傳染病mRNA疫苗
目前開發的傳染病mRNA疫苗主要針對流感、呼吸道合胞病毒RSV、HIV等，其中進度最快的為Moderna針對巨細胞病毒的 mRNA-1647。此外，針對2019年新冠病毒也開發了相關疫苗。
表：主要傳染病mRNA疫苗的研發情況一覽
來源：公司主頁，中泰證券研究所
針對罕見病的mRNA疫苗
除腫瘤和傳染性病外，mRNA 疫苗同樣應用於罕見病治療領域，如Moderna 公司用於治療甲基丙二酸血症的mRNA-3704和治療丙酸血症的mRNA-3927等。
這裡我們講一下mRNA-3927項目。mRNA-3927通過編碼線粒體酶丙醯輔酶 A 羧化酶的α和β亞基，經由脂質納米顆粒遞送進患者體內，嘗試使機體恢復PCC酶表達功能。該產品計劃在美國和歐洲啟動一項開放標籤、多中心、劑量遞增Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
mRNA疫苗耐受性和安全性良好
目前，部分mRNA疫苗已公布的臨床 I 期數據，顯示其具有良好的耐受性和安全性。
CureVac公司的mRNA腫瘤疫苗BI1361849(CV9202) I (b)期數據：
在入組的26位患者中僅有4位患者（15.4%）出現了≥3級不良反應事件(AEs)，其中兩例為疲勞症狀，一例吞咽困難，一例出現發熱症狀。達到預先設定患者的≥3級不良反應事件率≤30%的主要終點，且沒有患者出現免疫細胞因子風暴或死亡等臨床緊急不良反應事件(TEAEs)，試驗達到主要終點。
Moderna公司的針對H10N8流感的mRNA疫苗臨床 I 期數據：
201位受試者中有124 位(61.7%)出現了上呼吸道感染，背痛，咽炎和口痛等輕微不良反應，沒有嚴重不良反應事件(SAEs)發生，試驗達到主要終點。
Moderna公司的針對H7N9流感的mRNA疫苗（mRNA-1851）臨床 I 期數據：
156位受試者中僅有4例嚴重的不良反應事件發生(SAEs)。兩例丙氨酸轉氨酶升高，一例天冬氨酸轉氨酶升高，一例出現血小板數目減少。但這些指標異常的受試者均沒有表現出症狀，無需幹預便恢復正常了，試驗達到主要終點。
表：部分已完成的mRNA疫苗臨床試驗結果
來源：Clinical Trials，中泰證券研究所
mRNA疫苗國內外頭部企業
Moderna：行業先行者，獲批首個新冠病毒mRNA疫苗臨床
自2014年開啟第一個項目以來，Moderna和默沙東、阿斯利康、Vertex等戰略合作夥伴推進24項研發項目，其中12項已進入臨床研究，進度最快的為針對實體瘤的治療性腫瘤疫苗mRNA-4157與針對巨細胞病毒的預防性疫苗mRNA-1647。
表：Moderna Therapeutics在研產品管線一覽
來源：Moderna Therapeutics官網，中泰證券研究所
目前針對新型冠狀病毒的mRNA疫苗研發進度最快的便是Moderna公司開發的mRNA-1273，針對新型冠狀病毒表面刺突蛋白（S蛋白）。之前都講過，這裡就不多說了。（相關連結：超輝瑞！Moderna的新冠疫苗有效性近95%，盤前股價漲逾10%！）
表：Moderna開發的全球首個新冠病毒疫苗mRNA-1273臨床試驗方案
來源：Clinical Trials，中泰證券研究所
BioNTech：4大免疫療法平臺，進度最快的產品已進入臨床Ⅱ期
BioNTech擁有四大技術平臺，mRNA療法平臺、細胞和基因治療平臺、蛋白質療法平臺和小分子治療平臺，涵蓋腫瘤、傳染病和罕見疾病等治療領域。臨床管線主要集中在mRNA腫瘤治療方面，其中與Genentech公司聯合開發的個體化mRNA腫瘤疫苗iNeST（BNT122）和免疫檢查點抑制劑聯用治療轉移性黑素瘤進展最快。
在新型冠狀病毒mRNA疫苗研發方面，BioNTech新冠病毒候選疫苗BNT162 已與輝瑞、復星醫藥分別達成開發合作協議。
近期，輝瑞和BioNTech宣布已完成其COVID-19疫苗BNT162b2的III期試驗。在宣布該試驗的中期數據表明該疫苗的有效率為90％之後僅一周，更全面的數據表明有效率達95％。
圖：BioNTech的mRNA疫苗研發管線
來源：BioNTech SE官網，中泰證券研究所
CureVac AG：老牌mRNA疫苗研發企業，3個產品進入臨床Ⅰ期
CureVac成立於2000年，是最早利用mRNA進行疾病預防和治療的生物製藥公司，擁有4種RNA技術平臺：RNActive、RNArt、RNAntibody和RNAdjuvant。
2017年10月，禮來與CureVac籤署18億美金的合作協議，開發新型mRNA癌症疫苗。目前公司針對黑色素瘤等的腫瘤疫苗CV8102、針對非小細胞肺癌的腫瘤疫苗CV9202和針對狂犬病病毒的預防性疫苗CV7202均已進入臨床Ⅰ期。
CureVac的新冠病毒疫苗CVnCoV在所有試驗劑量（2-12 µg）中均表現出良好的耐受性。除顯示激活T細胞以外，它還誘導了強力的中和抗體免疫應答。CVnCoV目前也正在秘魯和巴拿馬的老年人中進行2a期臨床研究。
圖：CureVac研發管線一覽
來源：CureVac AG官網
國內mRNA疫苗領先企業：斯微生物
斯微生物是國內領先的mRNA藥物研發創新型企業，專注於利用自主智慧財產權的脂質多聚物納米載體技術平臺（LPP/mRNA）進行創新mRNA藥物的研究和開發，治療領域包括癌症、傳染病、蛋白缺陷類疾病和遺傳病等治療領域。
2020年2月5日，君實生物公告出資1000萬元參與斯微生物的A+輪融資並獲得其2.86%的股權。
斯微生物與同濟大學附屬東方醫院轉化醫學平臺合作，快速推動新型冠狀病毒mRNA疫苗研發，目前處在臨床前研發中。
圖：斯微生物研發管線
來源：斯微生物官網，中泰證券研究所