食管癌（EC）是全球癌症死亡的第六大主要原因。在中國，食管鱗狀細胞癌（ESCC）是食管癌的主要組織學亞型，是癌症死亡的第四大主要原因。雖然食管切除術一直是局部ESCC護理標準，但復發經常發生。對於晚期ESCC，結合全身化學療法和/或放射療法的多模態療法產生了有限的臨床益處。儘管進行了廣泛的研究，但尚未批准針對晚期ESCC的靶向療法。
近日，中國醫學科學院北京協和醫學院劉芝華，杜克大學王前奔及陳忠（英譯，Chen Zhong）共通訊在Cell Research 在線發表題為「The oncogenomic function of androgen receptor in esophageal squamous cell carcinoma is directed by GATA3」的研究論文，該研究揭示了ESCC中AR轉錄失調的分子機制，並將GATA3 / AR / HDAC3轉錄軸確定為治療男性ESCC患者的未來臨床試驗的有希望的靶標。由於AR拮抗劑enzalutamide（XTANDI）已獲得FDA批准用於治療前列腺癌，因此一項評估使用enzalutamide治療AR陽性ESCC患者的臨床試驗將是潛在的有效的ESCC靶向療法。
食管癌（EC）是全球癌症死亡的第六大主要原因。在中國，食管鱗狀細胞癌（ESCC）是食管癌的主要組織學亞型，是癌症死亡的第四大主要原因。雖然食管切除術一直是局部ESCC護理標準，但復發經常發生。對於晚期ESCC，結合全身化學療法和/或放射療法的多模態療法產生了有限的臨床益處。儘管進行了廣泛的研究，但尚未批准針對晚期ESCC的靶向療法。
有趣的是，ESCC的特徵是男性佔主導地位，因為男性的發病率和死亡率均比女性高2–3倍。先前的研究表明雄激素受體（AR）信號與男性ESCC之間可能存在關聯。雄激素受體是依賴配體的轉錄因子，在雄激素存在的情況下通過與雄激素響應元件（ARE）結合來調節靶基因的表達。相反，AR拮抗劑（例如enzalutamide）與雄激素競爭以結合AR並抑制其與AREs的結合。
迄今為止，儘管雄激素受體的基因組功能已在前列腺癌中進行了廣泛研究，但仍然未知雄激素受體如何在全基因組範圍內在ESCC中發揮其致癌功能。解決該問題具有高度的臨床意義，因為它將為針對ESCC患者的雄激素受體轉錄軸的有前途的治療策略建立機制基礎。
該研究首先分析了253例ESCC患者中AR的表達。超過45％的患者在ESCC細胞中觀察到高AR核染色。AR的高表達與較短的總生存期和無病生存期密切相關。為了研究AR在ESCC中的假定致癌功能，該研究使用了兩種男性ESCC患者來源的AR表達細胞系KYSE410和ZEC014。用AR激動劑（二氫睪丸激素（DHT）或R1881）處理KYSE410和ZEC014細胞可顯著促進細胞增殖和存活，而AR拮抗劑（enzalutamide /XTANDI）處理可抵消雄激素功能並導致兩種細胞系的生長受到抑制。與AR的藥理抑制結果一致，AR的基因敲低顯著降低了KYSE410和ZEC014細胞的細胞生長，這結果表明AR是ESCC中激素依賴性生長所必需的。
為了闡明AR驅動的ESCC生長的分子機制，該研究進行了AR ChIP-seq定義KYSE410細胞中的AR病。相對於對照，在R1881處理的條件下鑑定了714個富集的AR結合位點和684個缺失的AR結合位點。數據表明，雄激素誘導的直接AR結合可能會抑制癌症相關基因的轉錄，從而促進ESCC的生長。
在AR下調的基因中包括DUSP4和FOSB，它們的低表達與臨床ESCC患者預後差有關。為了表徵臨床相關的DUSP4和FOSB基因的AR介導的轉錄抑制，該研究測量了用R1881或enzalutamide處理的KYSE410細胞中這兩個基因的表達。R1881暴露顯著抑制了兩個基因的表達，而enzalutamide處理顯著提高了它們的表達。
接下來，進行了AR ChIP分析，以驗證R1881誘導的AR結合位點分別來自DUSP4和FOSB的轉錄起始位點（TSS）–33 kb和–1.2 kb。用R1881顯著增加了AR與每個基因座的基因調節區的結合。接下來，該研究使用Dox誘導的Tet-On系統研究了這兩個基因的功能，結果表明Dox誘導的DUSP4或FOSB的過表達顯著抑制了KYSE410和ZEC014細胞的生長。
有趣的是，對AR直接結合區內潛在的協作轉錄因子基序的分析表明，GATA3基序顯著富集。在30.53％的雄激素誘導的AR結合位點中檢測到ARE和GATA3基序共同存在。在大多數AR結合位點（59.94％）中GATA3基序的出現表明，GATA3轉錄因子可能在ESCC細胞的AR基因組功能中發揮重要的協同作用。
為了揭示GATA3指導的AR轉錄阻遏的分子基礎，RNA序列分析表明NCoR，SMRT及其相互作用的酶HDAC3在KYSE410細胞中高度表達。與GATA3在調控ESCC中AR轉錄阻遏中的重要作用相一致，該研究發現GATA3沉默顯著降低了KYSE410和ZEC014細胞的體外生長和存活率。有趣的是，僅GATA3沉默和Genza3沉默聯合恩雜魯胺作用組之間的腫瘤重量沒有顯著差異。這表明靶向AR上遊調節劑GATA3足以抑制ESCC的生長。
最後，該研究檢查了ESCC患者中GATA3指導的AR轉錄調控。在臨床ESCC樣品中，AR表達與GATA3表達正相關，與DUSP4和FOSB的表達負相關。這些數據支持DUSP4和FOSB的GATA3 / AR共轉錄抑制的臨床相關性。
總而言之，該研究發現揭示了ESCC中AR轉錄失調的分子機制，並將GATA3 / AR / HDAC3轉錄軸確定為治療男性ESCC患者的未來臨床試驗的有希望的靶標。由於AR拮抗劑enzalutamide（XTANDI）已獲得FDA批准用於治療前列腺癌，因此一項評估使用enzalutamide治療AR陽性ESCC患者的臨床試驗將是潛在的有效的ESCC靶向療法。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-020-00428-y
來源：iNature