研究揭示前列腺癌對抗雄激素治療產生耐藥的機制

2020-12-23 科學網

研究揭示前列腺癌對抗雄激素治療產生耐藥的機制

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/7/17 17:30:03

美國斯隆·凱特琳紀念癌症中心Charles L. Sawyers和蔣學軍研究組合作發現，腫瘤微環境中的神經調節蛋白1（NRG1）促進前列腺癌抗雄激素耐藥性的產生。這一研究成果在線發表在2020年7月16日的《癌細胞》上。

研究人員發現，與癌症相關的成纖維細胞（CAF）可以在小鼠模型和前列腺類器官培養物中促進抗雄激素耐藥性。研究人員確定CAF上清液中的NRG1通過激活HER3促進腫瘤細胞的耐藥性。使用臨床級別的抗體對NRG1 / HER3通路進行藥理學阻斷可以在體外和體內使腫瘤對激素治療重新敏感。

此外，患有去勢抵抗性前列腺癌且腫瘤NRG1活性增強的患者對第二代抗雄激素治療的反應較差。這項工作揭示了前列腺癌中抗雄激素抵抗的旁分泌機制，該機制可通過使用可用的靶向療法進行臨床幹預。

據悉，儘管研發了第二代抗雄激素藥，但激素治療的耐藥性仍是治療晚期前列腺癌的主要難題。

附：英文原文

Title: Tumor Microenvironment-Derived NRG1 Promotes Antiandrogen Resistance in Prostate Cancer

Author: Zeda Zhang, Wouter R. Karthaus, Young Sun Lee, Vianne R. Gao, Chao Wu, Joshua W. Russo, Menghan Liu, Jose Mauricio Mota, Wassim Abida, Eliot Linton, Eugine Lee, Spencer D. Barnes, Hsuan-An Chen, Ninghui Mao, John Wongvipat, Danielle Choi, Xiaoping Chen, Huiyong Zhao, Katia Manova-Todorova, Elisa de Stanchina, Mary-Ellen Taplin, Steven P. Balk, Dana E. Rathkopf, Anuradha Gopalan, Brett S. Carver, Ping Mu, Xuejun Jiang, Philip A. Watson, Charles L. Sawyers

Issue&Volume: 2020-07-16

Abstract: Despite the development of second-generation antiandrogens, acquired resistance to hormone therapy remains a major challenge in treating advanced prostate cancer. We find that cancer-associated fibroblasts (CAFs) can promote antiandrogen resistance in mouse models and in prostate organoid cultures. We identify neuregulin 1 (NRG1) in CAF supernatant, which promotes resistance in tumor cells through activation of HER3. Pharmacological blockade of the NRG1/HER3 axis using clinical-grade blocking antibodies re-sensitizes tumors to hormone deprivation in vitro and in vivo. Furthermore, patients with castration-resistant prostate cancer with increased tumor NRG1 activity have an inferior response to second-generation antiandrogen therapy. This work reveals a paracrine mechanism of antiandrogen resistance in prostate cancer amenable to clinical testing using available targeted therapies.

DOI: 10.1016/j.ccell.2020.06.005

Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30309-3

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