PARP抑制劑投資價值深度分析

2019年8月1日，「醫耘沙龍」第一期在上海召開，圍繞PARP抑制劑靶點研究與投資機會，華醫資本的創始合伙人曹鋒博士及瑛派藥業總經理包駿博士進行了主題分享，數十位投資人及業內專家參與討論，對於PARP的投資價值進行了深度分析。

PARP抑制劑適應症具有廣闊擴展潛力

PARP抑制劑已經在卵巢癌、

乳腺癌

、胰腺癌等相關適應症獲批，前列腺癌也有不錯的臨床效果，肺癌、胃癌的適應症也在開拓中，此外，越來越多的研究證明PARP抑制劑與免疫細胞療法聯合也是非常有希望的方向。

BRCA基因是PARP抑制劑的主要

生物標誌物

（biomarker），對BRCA（胚系和體系）突變的患者，用PAPR抑制劑來進行治療（特別是維持治療）效果很好，雖然BRCA整體的患者群在相關適應症中只有5-10%，但是多個適應症的開發，將帶來廣闊的市場。PARP抑制劑（NOVA的III期）在非BRAC1/2突變的HRD和無HRD的卵巢癌中也有較好的效果，其他適應症中也在做非BRCA1/2突變的患者的

臨床試驗

，如果成功可以大大拓寬市場。除此，更多的生物標記物的發現（也需要

基礎研究

的不斷發展），也會進一步拓展PARP抑制劑的市場。

已上市的PARP抑制劑藥物效果差異不大，進展速度是獲得市場關鍵因素

從分子結構上來說，怎麼樣的藥物效果更好，目前很難下定論，還是需要以臨床結果為導向，有待更多臨床數據。很難證實DNA TRAPPING的能力越強，就臨床效果更好， DNA tr

app

ing能力低，可以用更大的劑量去彌補 。從獲批的適應症範圍及現有數據，奧拉帕尼後面上市的三個藥物也沒有從臨床療效上趕超前者，而且目前來看依然是奧拉帕尼的安全性更佳。對於正在臨床的藥物來說，在臨床效果大致一樣的情況下，還是速度為王。

現階段國內PARP抑制劑藥物競爭不大，2-3年後競爭格局會發生很大改變

2018年，奧拉帕尼進入中國，可以視為中國進入PARP抑制劑時代。醫藥魔方數據顯示，尼拉帕尼已經準備在上市申請，豪森和百濟神州在臨床III期，瑛派在臨床II期。此外，眾多原研品種專利到期，或帶來一波仿製藥品種高潮，Rucaparib的核心專利於2020年過期，formulation的專利於2033左右過期，奧拉帕尼的核心專利於2024年過期，formulation的專利於2033過期。從藥監官方數據查詢，現還沒有查到Rucaparib在中國仿製的臨床報批，奧拉帕尼有一些仿製在申報臨床，原研藥的專利保護力度也是重要的影響因素。

應用多個策略，搶佔藥物開發先機

1. 以速度搶佔先機，在適應症上搶先註冊；2. 現有的適應症上更好的臨床效果；3. 解決PARP抑制劑耐藥，目前很多患者用了PARP抑制劑會耐藥，不過由於現階段耐藥機制還不是很明確，企業可密切關注，等待機理相對明確時機；4. 聯合用藥以實現臨床突破，目前開展的比較多的是和PD-1聯用以及和血管抑制劑聯用，通過聯合用藥有望取得更好的臨床獲益。在評估公司管線時，著重關注適應症的是否有優勢。

關於PARP抑制劑藥物

PARP抑制劑通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、促進腫瘤細胞發生凋亡，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效截至目前，全球共有4款PARP抑制劑上市，分別是奧拉帕利、魯卡帕利（rucatinib）、他拉唑帕利（talazoparib）和尼拉帕利（niraparib）。2014年，全世界第一個按照「合成致死」理念設計的抗癌藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）克製劑Olaparib，獲得FDA贊成用於治療卵巢癌。隨後，在2016年和2017年，PARP克製劑Rucaparib和Niraparib先後閃亮登場。2018年8月，奧拉帕利在中國獲批上市，成為了國內首款小分子靶向PARP抑制劑。在中國，PARP抑制劑已成為創新公司的熱門研究領域，積極布局PARP抑制劑新藥研發的企業不在少數，如再鼎醫藥、豪森藥業、恆瑞醫藥、百濟神州、瑛派藥業等；涉及適應症包括卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等；9款候選藥已獲批臨床，3款已推進至臨床3期。

1.靶點介紹

1.1PARP介紹

圖1： PARP大家族

PARP，全稱The poly(ADP-ribose) polymerases，是一個超大蛋白酶家族，家族目前由18名成員組成，具有多種生物學功能，在DNA損傷修復、炎症調控、轉錄調控、信號轉導、基因組穩定性、細胞周期以及有絲分裂等一系列廣泛的細胞代謝過程中發揮著重要作用，其中參與DNA 修復機制的有PARP1，PARP2和 PARP3。

PARP1 是 PARP 家族中最主要的成員，其在細胞中承擔著 PARP 家族 90 %以上的功能，是 DNA損傷修復中的關鍵作用因子。除此之外，PARP家族中PARP-2也能準確識別單鏈斷裂，發揮5%-10%的作用[13]。而對於同樣在修復DNA損傷中發揮作用的PARP-3，還沒徹底清楚其機制。

1.2 PARP通路介紹

PARP1在DNA修復中承擔著重要的功能（由於PARP1發揮著90%以上的作用，這裡詳細介紹PARP1，當發生單鏈斷裂的時候，PARP-1作為DNA斷裂的分子傳感器，參與DNA的修復，具體如下：

圖2 PARP在SSB修復起作用的途徑：

I  在其非DNA結合狀態下，PARP1以相對無序的構象存在，在這種非DNA結合狀態下，HD充當自身抑制結構域，阻止PARP-超家族輔助因子b-NAD +與其ART結合位點結合

II  DNA雙螺旋損傷導致的SSB的形成

III PARP1的鋅指結構域迅速識別並結合損傷位點

IV 與DNA的相互作用啟動了剩餘PARP1蛋白結構域逐步組裝到PARP1 / DNA核蛋白結構上,這個過程導致HD構象的改變，並導致自身抑制功能的喪失，b-NAD +與其ART結合位點結合，從而變構激活PARP1催化活性

V  構想改變並激活酶活催化結構域，催化NAD+分解為ADP核糖和煙醯胺，然後以分解產生的ADP核糖為底物，對核受體蛋白（主要是PARP1自身，以及其他一些細胞核蛋白）聚ADP核糖化。這一修飾導致DNA損傷修復蛋白如XRCC1、DNA聚合酶和DNA連接酶3等迅速招募到損傷部位，進行修復。

VI  修復後，解離下來的PARP-ADP聚合物在聚核苷二磷酸核糖水解酶（PARG）作用下被裂解，裂解後的ADP核糖可重新用於合成NAD+,而重新形成單體的PARP1/2可被再次激活。如此循壞作用於DNA損傷位點，完成DNA修復。

1.3 PARP抑制劑主要原理

由於PARP的活化主要是由於 β -NAD + 與其ART結合位點結合，因此目前上市以及在臨床的藥物主要的分子作用機理是通過與 NAD+競爭性結合 PARP 酶的催化域活性位點從而抑制 PARP 酶活性，使之不能通過形成 PAR 聚合物招募 DNA 損傷修復相關蛋白發揮作用。

最初，PARP1/2 抑制劑是作為化療藥物增敏劑而開發。

但是PARP抑制劑的真正高速發展來自有於2005年提出的「合成致死」的理論，可以理解為給PARP抑制劑一個精準的臨床患者定位。首先我們來看下合成致死的定義：如若兩個基因之間存在合成致死作用，當其中任何一個基因單獨受到抑制或發生突變時，細胞的生存不受影響，但同時抑制兩個基因將導致

細胞凋亡

。

圖3 ：「合成致死」原理

這是什麼意思呢，如前文所說，人體內的DDR(DNA Damage Repair)是非常精密的，當單鏈受損的時候，PARP酶作為斷裂的分子傳感器，參與單鏈修復（SSB），但是如果單鏈修復崩潰，則會引起雙鏈修復（DSB）中的同源重組參與DNA修復，保證DNA修復功能。但是如果同源重組修復功能也失效，那麼基因組就會過度受損，會激活細胞固有的自殺信號。這就好像凡事都有個度，雖然基因組不穩定性推動了癌症的發展，但是癌症細胞也需要DDR功能來保持基因組一定的穩定性。

根據「合成致死」理論，由於PARP酶主要在單鏈上發揮作用，如果想要發揮PARP酶抑制劑的功效，就需要定位在雙鏈修復功能缺失的患者上。雙鏈修復（DSB）中的同源重組修復中一個比較常見的突變是BRCA基因缺陷，研究表明作為PARP 抑制劑可以選擇性殺傷由BRCA基因缺陷導致同源重組修復（homologous recombination repair, HR）功能缺陷的

腫瘤

細胞，而不影響 BRCA 基因功能正常細胞的存活[4，5]。

上述研究為BRCA突變型患者選擇性靶向合成致死性治療PARP抑制劑奠定了基礎，由於BRCA的突變發生在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌中、前列腺癌等，一系列臨床研究開始如火如荼的開展起來。

再後來，Thomas Helleday 等提出了 PARP 捕獲理論[10，11]，認為 PARP 抑制劑並不影響 PARP 酶與 DNA 損傷位點的結合，PARP 抑制劑抑制 PAR 聚合物形成造成 PARP 酶不能順利脫離 DNA，其結果是 PARP 抑制劑不僅抑制了 PARP 酶的催化作用，而且失活的PARP蛋白形成空間位阻，阻礙DNA修復相關蛋白發揮作用或者影響發生在 DNA 上的其它事件，例如複製。由此，使DNA單鏈修復失效，DNA損傷蓄積，殺傷細胞[10, 11]。

到了這一步，PARP抑制劑的作用機制已經越來越明確了，但是關於關於PARP 抑制劑的 PARP 酶活性抑制、PARP1-DNA 捕獲以及細胞毒性三者之間的關係如何，以及 PARP 酶活性抑制在其中扮演何種角色仍需進一步闡明。目前主流的觀點認為，「捕獲」PARP並把它「釘」在DNA上，才是PARP抑制劑消滅癌細胞的最大殺器【1，2，20】

圖4 ：PARP抑制劑之間的關係

做了PARP的基礎介紹，接下來我們會從投資的角度來切入PARP抑制劑，回答三個問題，現在PARP抑制劑的臨床進展如何？上市的PARP抑制劑中哪一類比較好？中國的PARP抑制劑競爭如何，有投資價值嗎？

1.3第一個問題： PARP抑制劑臨床進展如何？

圖5 ：PARP抑制劑臨床獲批總結

PARP抑制劑的臨床進展是有目共睹的快，這一點可以從三個角度來看。一是適應症臨床地位的攀升，二是臨床患者的擴大（患者從BRCA突變向非BRCA突變患者拓展），三是臨床適應症不斷的擴展。這三點的突破無疑都在為PARP抑制劑開拓更多的適用人群。

1）臨床地位

首先從臨床地位來看，2014年12月Olaparib FDA 獲批上市晚期BRCA突變的卵巢癌患者適應症四線單藥治療，至2018年10 Olaparib

FDA

攜帶BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者一線維持治療（PARP抑制劑第一次到一線地位）。

（背景介紹：由於卵巢癌是導致女性死亡的主要惡性

腫瘤

之一，約70%的卵巢癌患者在初診時已為晚期。以鉑類藥物為基礎的化療是晚期卵巢癌患者的標準一線治療，但經治後絕大多數（大約70%）患者會出現疾病復發並需要接受挽救性治療。23%的卵巢癌與遺傳相關，其中65％-85%的

遺傳

性卵巢癌為BRCA1/2基因突變）。

在這項3期試驗SOLO-1中試，在治療經歷一次化療（完全或部分緩解）的391名攜帶BRCA突變卵巢癌患者的數據表明，Lynparza減少了70%的疾病進展和死亡風險。60%接受Lynparza治療的患者在3年內沒有疾病進展，而安慰劑組為27%。安慰劑組的中位無進展生存期（PFS）為13.8個月，而Lynparza組，在41月後仍有超過50%的患者沒有疾病進展，尚未達到PFS中位數。

圖6 ：SOLO-1實驗結果

2）臨床患者的擴大

BRCA的患者的效果好，但是BRCA的患者仍是少數，因此201703 Niraparib FDA批准上市用於接受鉑類藥物治療後完全應答或部分應答但又復發的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌的二線維持治療（無需檢測BRCA基因型）可以認為是擴大臨床需求的另外一個標誌。 它是首個無需考慮BRCA突變或其他同源重組缺陷狀態, 擴寬了業界對於PARP抑制劑應用範圍的認知。隨後，奧拉帕利和蘆卡帕利分別在2017年8月和2018年4月經美國

FDA

批准，獲得了同樣的適應症。

讓我們來回顧下當時獲批的臨床實驗數據：

NOVA的III期

臨床試驗

，員招募了500多名經鉑類化療後卵巢癌出現復發的患者，並根據生殖細胞是否帶有BRCA基因突變，將患者分為了兩組。相比於安慰劑，尼拉帕利使攜帶BRAC胚系（gBRCA）突變的患者的PFS從5.5個月一下子延長到21.0個月。非BRAC胚系（gBRCA）突變的患者中，同源重組缺陷陽性患者的PFS從3.8個月延長至12.9個月（圖B）；非的同源重組缺陷陽性的患者的PFS從3.9個月延長至9.3個月（圖C）

圖7 ：NOVAIII期實驗結果

3）三是臨床適應症不斷的擴展

2018年1月，Olaparib

FDA

獲批用於既往已接受化療治療且攜帶胚系BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌患者的治療，這是第一款乳腺癌PARP抑制劑

2019年7月，奧拉帕尼 Olaparib 美國NCCN胰腺癌指南推薦加入胰腺癌—對有胚系BRCA1/2有害突變、轉移性疾病、> 16周一線含鉑化療期間無疾病進展的患者一線維持治療, 第一款胰腺癌PARP抑制劑獲批，獲批的臨床數據中，雖然OS沒有顯著提升（18.9個月 VS 18.1個月），但是中位PFS對比安慰組為7.4個月 VS 3.8個月，對於提升患者的生活治療效果還是很明顯的，

另外目前關於前列腺癌、胃癌以及非小細胞肺癌的適應症也在臨床中，以及和PD-L1和血管抑制劑的聯用也在進行中。

1.4回答第二個問題：上市的PARP抑制劑中哪一類比較好？

目前在臨床的所有PARP抑制劑，都有一個與NAD+競爭結合PARP的煙醯胺部分。

圖8：煙醯胺及目前臨床應用的 PARP 抑制劑的結構

PARP抑制劑結構比拼：紅色部分為共通部分

根據上文提到的抑制劑機制，我們做了一個PARP抑制劑的IC儘管4個已上市藥物的選擇性（IC50)有差異，但是其藥效和IC50的之間的關聯，沒有DNA trapping的差異性大，目前傾向於認為DNA Tr

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ing 能力高的PARP抑制劑的細胞毒性更大【16】。

圖 9：抑制劑之間的區別

那麼這些藥物的臨床數據效果誰比較好呢？由於沒有頭對頭的臨床實驗，各個臨床入組的患者又有區別，直接比較難對比，去年AACR做了一個對比，可以給予一定參考意義

2018年美國癌症研究協會（AACR）年會上發布的一項臨床前研究，頭對頭比較了幾種主流PARP抑制劑的性質，試圖從臨床前研究中找到幾種PARP抑制劑療效相似、安全性不同的原因。結果發現奧拉帕利、盧卡帕利和尼拉帕利抑制PARP酶的活性、選擇性以及DNA-PARP Tr

app

ing的活性都比較相似，也許這是它們療效相似的原因。

但脫靶作用的對比，奧拉帕利的脫靶作用顯著少於其他兩種，尤其是尼拉帕利的脫靶效應比較明顯，對多巴胺、5羥色胺和去甲腎上腺素轉運體等靶點的作用較強，這可能和尼拉帕利

高血壓

發生率更高有關。

圖 10：AACR研究

另外，這個研究對比了幾種PARP抑制劑血液和骨髓分布的比例，發現奧拉帕利骨髓分布比例更少，尼拉帕利骨髓分布比例最高，這可能是尼拉帕利血液學毒性較強有關。

因此從AACR給出的臨床前對比來看，幾種PARP抑制劑的療效相當（儘管劑量，IC50以及 DNA tr

app

ing 有差別），但是奧拉帕利脫靶效應最低，安全性佳。

另外，也參考了2019年美國婦科

腫瘤

年會Jonathan A Ledermann的發言，教授比較了奧拉帕尼、尼拉帕尼和雷卡帕尼的臨床效果，（奧拉帕尼、尼拉帕尼和雷卡帕裡都批了卵巢癌鉑敏感復發患者含鉑治療後的維持治療），從目前的經驗來看，這三者的療效（就二線維持）並無看出差異。

圖 11：2019年美國

腫瘤

年會Jonathan A Ledermnn發言1

圖 12：2019年美國

腫瘤

年會Jonathan A Ledermnn發言2

另外就副作用來看，還是由於沒有頭對頭的試驗，引用了

臨床試驗

的數據，雖然不好做直接比較，也可以側面看出，尼拉帕尼的血液毒性相對於另外兩個藥物要強一些。

圖 13：PARP抑制劑之間的和副作用相關的

臨床試驗

數據

因此整體上來看，目前國際主流觀點認為這3種PARP抑制劑均能顯著延長PFS、化療間期等，療效相似(針對二線維持），但安全性存在比較大的差異。目前來看，奧拉帕尼的安全性最高。（拉唑帕尼2018年上市，上市時間短，因為暫無查詢到對比的數據等）

所以總結來說，從分子結構上來說，怎麼樣的藥物效果更好，目前很難下定論，還是需要以臨床結果為導向。目前很難證實DNA TRAPPING的能力越好，就臨床效果更好，因為 DNA tr

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ing能力低，可以用更大的劑量去彌補，後面上市的三個藥物也沒有從臨床療效上趕超奧拉帕尼的徵兆，目前來看依然是奧拉帕尼的安全性是最佳。

1.5 最後一個問題是中國的PARP抑制劑競爭如何，還有投資價值嗎？

目前國內藥物競爭還不大，但是2-3年後競爭格局可能會發生很大改變。具體來說，2018年，奧拉帕尼進入中國，可以視為中國進入PARP抑制劑時代。不過就醫藥魔方數據顯示，目前尼拉帕尼已經準備上市申請，豪森和百濟神州在III期，瑛派在臨床II期，因此前面幾個key player是最具有競爭力的。

圖 14：中國PARP抑制劑臨床進展

來源醫藥魔方

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