多扎格列艾汀單藥或聯合二甲雙胍，帶來了治療糖尿病的希望之光。
因為「發現葡萄糖激酶（Glucokinase, GK）作為血糖調節的傳感器，感受葡萄糖濃度，調節胰腺中β細胞的胰島素分泌水平，以及參與進入III期研究的創新GKA*研發的傑出成就「，2020年的內分泌學界的諾貝爾獎Rolf Luft Award頒發給了賓夕法尼亞大學的Franz Matschinsky教授。這一大獎的獲得，充分肯定了Franz Matschinsky教授提出的關於「調控人類胰島細胞和其他組織中的葡萄糖激酶（GK），可糾正2型糖尿病中的代謝缺陷」的理論。
(*註：為華領醫藥的多扎格列艾汀Dorzagliatin）
基於上述理論的葡萄糖激酶激活劑（Glucokinase Activator, GKA）誕生並曾在掀起全球研發的熱潮。作為華領醫藥的高級科學顧問，Franz Matschinsky教授與華領醫藥一直共同探索葡萄糖激酶（GK）在人體血糖穩態調控中所發揮的核心作用。華領醫藥在研的全球首創新藥多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是目前唯一已進入且完成Ⅲ期臨床研究的葡萄糖激酶激活劑（GKA），引來內分泌學術界的高度關注。就在剛剛結束的中華醫學會糖尿病學分會第二十四次全國學術會議上，多位糖尿病領域大咖圍繞葡萄糖激酶（GK）的作用機制、多扎格列艾汀（Dorzagliatin）臨床研究進展進行了精彩分享。
葡萄糖激酶（GK）損傷：
血糖失衡的重要「推手」
人體對葡萄糖的攝取和利用是一個複雜又精妙的過程，在這個過程中，一種獨特的功能蛋白——己糖激酶（HK）發揮著重要的作用。其中己糖激酶家族中唯一可以作為葡萄糖傳感器的葡萄糖激酶（GK），又稱己糖激酶IV（HK-IV）——在人體血糖穩態調節中扮演關鍵角色。圍繞葡萄糖激酶（GK）在血糖穩態調節中的作用，復旦大學附屬中山醫院李小英教授的精彩論述徐徐展開。
葡萄糖激酶（GK）主要分布在胰島、肝臟和腸道等部位，起著葡萄糖傳感器的功能，其激活由葡萄糖濃度來決定，進而通過調節控糖激素，即胰島素和胰高糖素的分泌，以及糖原合成，來維持葡萄糖穩態1。多個器官中的葡萄糖激酶（GK）聯手進行血糖調控：血糖過高時，胰島β細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，調節胰島素適時適量的分泌；肝細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促進肝糖原合成；同時α細胞中葡萄糖激酶（GK）活性增強，抑制胰高糖素釋放；反過來，血糖過低時，α細胞中葡萄糖激酶（GK）活性下降，啟動胰高糖素及時分泌，使血糖上升至生理目標範圍。在腸道內L細胞 中，隨著葡萄糖水平增加，葡萄糖激酶（GK）激活啟動胰高糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，GLP-1又可進一步促進β細胞的葡萄糖激酶（GK）活性，同時促進胰島素分泌增加。就是這樣，葡萄糖激酶（GK）作為葡萄糖傳感器，將血糖水平控制在4~6.5mmol/L的目標區間內，維持人體的血糖穩態2（圖1）。李小英教授作了個形象的比喻：這就類似於智能空調中傳感器對溫度的感知和傳遞功能，讓智能空調設定一個舒適的溫度範圍。
圖1：葡萄糖激酶（GK）在血糖重要調控器官發揮葡萄糖傳感器的功能，調控和維持血糖穩態
葡萄糖激酶（GK）在人體血糖穩態調控系統中起核心作用，其受損將導致葡萄糖穩態失衡，是血糖升高的重要「推手」。研究表明，T2DM患者胰島和肝臟葡萄糖激酶(GK)表達嚴重降低3,4，而且肝臟葡萄糖激酶（GK）活性顯著下降5,6，造成穩態調控系統對血糖變化的敏感性降低，因此血糖大幅波動，穩態失控。
「賦能」葡萄糖激酶（GK）：
播種恢復血糖穩態的希望
葡萄糖激酶激活劑（GKA）可與活性構象葡萄糖激酶（GK）結合，血糖依賴性地調節葡萄糖激酶（GK）返回到非活性構象，提高對葡萄糖的敏感性7。葡萄糖激酶（GK）「賦能」後，就有了恢復血糖穩態的希望。
南京大學醫學院附屬鼓樓醫院朱大龍教授介紹說，全球目前有5個葡萄糖激酶激活劑（GKA）在研發過程中，其中華領醫藥多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是目前唯一已進入且完成Ⅲ期臨床研究的葡萄糖激酶激活劑（GKA）。值得一提的是，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）是全球首創的葡萄糖激酶雙重激活劑，化學結構獨特，提高激酶催化效率，保持激酶葡萄糖濃度依賴，且能同時作用於胰島和肝臟，修復T2DM患者受損的葡萄糖傳感器功能。同時，它的藥代動力學參數優異，在5-200mg劑量區間，顯示明確的劑量和血中暴露量線性關係，吸收代謝分布排洩性質支持與廣泛的口服降糖藥物聯合使用，並沒有種族差異8。
通過修復葡萄糖激酶（GK）活性，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）有提高對葡萄糖的敏感性，改善胰島素早相分泌和肝臟葡萄糖的儲備功能，重塑血糖穩態的潛力。基礎研究顯示，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）可提升糖尿病大鼠胰島素分泌細胞數量至正常大鼠的75%，提升其肝臟葡萄糖激酶（GK）表達，恢復至正常表達量的80%9。在Ⅰ期臨床研究中，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）治療7天後，胰島對血糖的敏感性即明顯改善，C肽分泌時相前移，胰島素早相分泌得以改善10,11。
Ⅱ期探索性研究顯示，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）治療12周，各劑量組血糖均持續下降，其中75mg BID組糖化血紅蛋白（HbA1c）相比基線降幅達1.12%，顯著優於安慰劑（圖2），餐後2小時血糖也較基線顯著降低達4.9mmol/L，同時，處置指數（DI）和HOMA-IR評分顯著改善，即使治療結束後1周，患者的DI和HOMA-IR評分仍然顯著改善，提示停藥後療效的持續性12。而且，治療期間沒有發生藥物相關的嚴重不良事件（SAE）或嚴重的低血糖事件12，提示多扎格列艾汀（Dorzagliatin）具有良好的耐受性和安全性。
圖2：與安慰劑相比，Dorzagliatin 75mg BID治療後HbA1c降幅顯著更優
進入Ⅲ期臨床研究（播種研究，SEED）的多扎格列艾汀（Dorzagliatin），表現依然優秀。多中心、隨機、雙盲安慰劑對照的SEED研究是全球首個GKA，納入463例未使用糖尿病治療藥物的初治2型糖尿病（T2DM）患者，以2:1隨機分配至多扎格列艾汀（Dorzagliatin）組或安慰劑組治療13。研究顯示：
與安慰劑相比，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）75mg BID單藥治療24周後HbA1c相對基線降幅度顯著更優（-1.07%vs -0.5%, p，HbA1c的血糖穩態達標率顯著更高（45% vs 21.5%, p；
更顯著改善β細胞功能（HOMA2-β）（圖4）；
至治療52周時，HbA1c較基線下降1.11%（p， 療效持續顯著穩定13，（圖5）13， 提示多扎格列艾汀（Dorzagliatin）單藥長期治療降糖效果仍持續穩定。
圖3：與安慰劑相比，Dorzagliatin 75mg BID單藥治療HbA1c降幅顯著更優，血糖穩態達標率顯著更高
圖4：與安慰劑相比，Dorzagliatin 75mg BID單藥治療顯著改善β細胞功能
圖5：多扎格列艾汀(Dorzagliatin)單藥長期52周治療降糖效果仍持續穩定
在特殊人群的用藥方面，朱大龍教授介紹了在腎功能損傷患者中的藥物代謝動力學研究。該研究發現，Dorzagliatin可以用於患有慢性腎臟病各個階段的T2DM患者且無需調整劑量。
迎來黎明之光：
行進在希望的田野上
2019年發表在Diabetes care雜誌的一項研究表明，積極治療期間改血糖的降糖藥物，包括二甲雙胍GLP-1激動劑、甘精胰島素，在停藥後未能產生持久的益處14，因此現有降糖藥物尚未解決糖尿病的根本原因，該何去何從？中日友好醫院楊文英教授認為，葡萄糖激酶（GK）是血糖穩態的核心「元件」，需要恢復這個葡萄糖傳感器功能，才能進一步優化血糖管理效果。
多扎格列艾汀（Dorzagliatin）可作用在血糖調控的核心器官（胰島和肝臟），旨在治標治本，恢復血糖調控的生理機制。Ⅲ期臨床研究DAWN研究（黎明研究）是多中心、隨機、雙盲安慰劑對照研究，納入766例二甲雙胍單藥治療不佳的T2DM患者，以1:1隨機分配至多扎格列艾汀（Dorzagliatin）或安慰劑組治療雙盲治療24周以及開放標籤治療28周。
研究結果顯示：
與安慰劑相比，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）與二甲雙胍聯合治療HbA1c較基線降幅顯著更優（-1.02％ vs 0.36％，p，HbA1c達標率顯著更高（44.4% vs 10.7% p＜0.0001）（圖7）；
空腹血糖顯著降低更多（-0.67mmol/L vs -0.29mmol/L, , p=0.0091），餐後2小時血糖顯著降低更多（-5.45mmol/L vs -2.97mmol/L, , p；
顯著改善β 細胞功能和胰島素抵抗： 多扎格列艾汀治療組HOMA2-β增加了3.77％，安慰劑對照組增加了1.35％； 多扎格列艾汀治療組HOMA2-IR也較對照組明顯改善；
同時24周治療期內，具有臨床意義的低血糖（血糖發生率
圖6：與安慰劑相比，Dorzagliatin與二甲雙胍聯合治療HbA1c降幅顯著更優
圖7：與安慰劑相比，Dorzagliatin與二甲雙胍聯合治療HbA1c達標率顯著更高
圖8：與安慰劑相比，Dorzagliatin與二甲雙胍聯合治療空腹血糖與餐後血糖下降更顯著
此外， 其他的聯合治療I期研究，也讓我們看到多扎格列艾汀（Dorzagliatin）良好的聯用前景：
多扎格列艾汀（Dorzagliatin）與DPP4抑制劑（西格列汀）或SGLT2抑制劑（恩格列淨）聯合治療時，不影響各自的藥代動力學參數；
與單藥相比，聯合治療降糖效果增加更明顯；
多扎格列艾汀（Dorzagliatin）與西格列汀聯用後，半小時內GLP-1水平就較單用西格列汀明顯增加；
多扎格列艾汀（Dorzagliatin）與恩格列淨聯用後，早相C-肽水平也明顯升高。
總結
作為維持人體血糖穩態的核心「元件」， 葡萄糖激酶（GK）的損傷是T2DM患者血糖穩態失衡的重要「推手」。在T2DM的治療中，需要恢復這個葡萄糖傳感器功能，才能進一步優化血糖管理效果。全球首創的在研葡萄糖激酶雙重激活劑多扎格列艾汀（Dorzagliatin）可作用於血糖調控的核心器官（胰島和肝臟），具有修復葡萄糖激酶（GK）活性，提高對葡萄糖的敏感性，改善胰島素早相分泌和葡萄糖的儲備功能，重塑血糖穩態的潛力，旨在從源頭上治療糖尿病。兩項III期臨床研究表明，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）單藥或聯合二甲雙胍均有效降低HbA1c，顯著改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗，耐受性和安全性良好，帶來了治療糖尿病的希望之光。
2020年8月17日，華領醫藥與拜耳集團就處於臨床試驗階段的首創糖尿病治療藥物多扎格列艾汀（Dorzagliatin）在中國達成商業合作協議，此項協議將發揮拜耳在中國糖尿病管理領域的領先優勢以及華領醫藥的創新能力，為中國糖尿病患者提供全新的治療方案選擇。
資料來源：
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來源：醫學界
校對：臧恆佳
責編：潘穎