Ironwood製藥公司近日宣布啟動實驗性藥物IW-6463在健康志願者中的I期臨床研究。IW-6463是一種口服給藥、中樞神經系統（CNS）滲透的可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑，目前正開發用於治療嚴重和罕見的CNS疾病。該研究的數據預計在2019年下半年公布。
該項旨在健康志願者中評估口服IW-6463的安全性、耐受性和藥代動力學。該研究將採用隨機、安慰劑對照、雙盲、序貫組設計，在健康受試者中評估單次遞增和多次遞增劑量IW-6463給藥。
IW-6463是臨床階段生物製藥公司Cyclerion Therapeutics預計推出的5個差異化sGC刺激劑項目之一，該公司由Ironwood製藥公司拆分出來，專注於嚴重和罕見疾病的突破性療法。Ironwood與Cyclerion的拆分計劃將於2019年上半年完成。
Ironwood公司現任研發主管、Cyclerion即將上任的首席醫療官兼研發主管Chris Wright博士表示，「IW-6463健康志願者I期研究的啟動，標誌著我們下一代sGC刺激劑產品組合開發的一個重要裡程碑。憑藉著其跨越血腦屏障的能力，我們認為IW-6463可能代表著治療嚴重的神經退行性疾病的一個重要選擇，該領域存在著非常高的未滿足醫療需求。這項首次人體研究還將探索公司一些臨床前CNS活性結果的轉化證據。」
Ironwood公司是環鳥甘酸（cGMP）領域的先驅和領導者，已推出了一款上市產品Linzess（linaclotide，利那洛肽），這是一種鳥苷酸環化酶‐C（GC-C）激動劑，能夠結合併局部作用於小腸上皮管腔表面的GC-C受體。GC-C的激活導致細胞內和細胞外cGMP濃度均升高，胞內cGMP升高刺激氯離子和碳酸氫根離子分泌進入腸腔，導致小腸分泌液增加和加速通過。截至目前，Linzess已獲批用於便秘型腸易激症候群（IBS-C）和慢性特發性便秘（CIC）的治療。
就在最近，Linzess獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於IBS-C成人患者的治療。在中國市場，Linzess將由阿斯利康負責銷售，該公司表示，這款藥物將在2019年下半年在中國上市。據估計，在中國約有1300萬IBS-C患者。Linzess是一種首創的鳥苷酸環化酶-C（CG-C）受體激動劑，該藥在中國的上市，將填補IBS-C治療領域的空白，將為中國的成人患者群體提供一個重要的治療選擇。
sGC刺激劑是一類小分子，與一氧化氮（NO）協同作用於sGC，促進環鳥苷單磷酸（cGMP）的產生。cGMP是一個關鍵的第二信使，當由sGC產生時，它可調節遍布全身的多樣化的和關鍵性的生物學功能，包括血流和血管動力學、炎症和纖維化、代謝和神經功能。臨床和非臨床研究表明，NO信號在CNS中的記憶形成和保持、控制腦血流和調節神經炎症方面起著關鍵作用。NO是一種強效的神經遞質，受損的NO-sGC-cGMP信號通路被認為在多種神經退行性疾病的發病機制中起著重要作用。
IW-6463作為一種口服sGC刺激劑，在臨床前研究中已被證明可以很容易地穿過血腦屏障，因此有機會將sGC藥理學應用於嚴重的神經退行性疾病。在臨床前模型中，IW-6463與腦血流增加、神經健康和功能改善、神經炎症標誌物減少和認知增強有關。利用多種可用於臨床前研究的非侵入性技術在臨床前研究中觀察到了IW-6463的CNS藥理活性。
原文出處：Ironwood Pharmaceuticals Initiates Phase 1 Trial of IW-6463, the First CNS-penetrant sGC Stimulator to Enter Clinical Trials
原標題：可穿透血腦屏障！新型口服sGC刺激劑IW-6463進入I期臨床，治療中樞神經系統疾病