B型肝炎病毒（HBV）是乙型病毒性肝炎的病原體，屬於嗜肝脫氧核糖核酸（DNA）病毒。在HBV感染的血液中，可見3種不同形態與大小的顆粒：大球形顆粒、小球形顆粒及管形顆粒三種。大球形顆粒是完整的HBV顆粒，又稱Dane顆粒，其表面是B型肝炎表面抗原（HBsAg）和少量前S1抗原，中心部分的直徑約27nm，為病毒的核心，其中包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）。小球形顆粒：直徑約22nm，是病毒的囊膜結構，成分為HBsAg和少量的S1抗原，無感染性，由組裝大球形顆粒時產生的過剩的病毒衣殼裝配而成；管形顆粒：直徑約22nm，長度可在100～700nm之間。實際上它是一串聚合起來的小球形顆粒，因此我們實驗室檢測的B肝血清學標準物（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、抗HBc及前S1抗原）就是這些病毒的顆粒，而HBeAg是大球形顆粒的核心成分，HBeAg陽性，即標準著病毒在體內複製活躍。
經過一個多世紀的研究，人類至今仍沒有很好地治癒B肝，人們經常談B肝色變。據世界衛生組織估計，全世界約有 3.5 億慢性B肝感染者，其中僅有不足 5% 的人接受過檢測，病毒性肝炎每年約導致全球 140 萬人死亡[1]，中國約有1億名慢性B肝感染者，佔全球肝炎總負擔的 1/3。近年來，由於B肝疫苗的普遍接種，我國慢性HBsAg攜帶的人數已明顯減少，但慢性HBsAg陽性的感染者和慢性肝病仍高達9000萬。
目前，實驗室檢測B肝病毒感染結果仍是目前臨床用於診斷B肝的主要依據[2]。最常見的B型肝炎病毒血清學標誌物是「五項指標」（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和抗HBc），其中HBsAg、HBeAg、抗HBc三項陽性俗稱「大三陽」，而HBeAg陽性表明病毒在肝臟內複製活躍，傳染性強。其次，是B肝病毒DNA檢測，血清HBV-DNA檢測是現階段臨床用於診斷B肝病情的「金標準」，是HBV複製和傳染性的直接標誌。可進行定量檢測，對判斷傳染性和判定抗病毒療效具有重要意義。
然而近期，我們發現了一例B肝大三陽，但HBV-DNA是陰性的患者。
案例經過
一個女性患者，1天前因頭痛難忍而就診，門診開具常規檢查，血常規和肝腎功能結果正常，而B肝六項提示大三陽，隨即又開具B肝DNA檢查，HBV-DNA結果呈陰性。
既然HBeAg（+）是反映HBV病毒複製活躍較為實用的指標，那麼HBeAg（+）一般認為HBV-DNA也應該（+），B肝「大三陽」為何B肝病毒(HBV) DNA會（-）呢？？？
你的第一反應一定是檢測結果出了問題。但是經過複查病人的血樣，結果與之前一致，而且HBsAg呈強陽性，＞250IU/ml，HBeAg陽性，前S1也呈陽性。前S1抗原在病毒感染、裝配、複製和刺激機體產生免疫反應等方面起著十分重要的作用，被認為是比HBeAg更敏感的病毒複製標誌[3]，說明檢測結果沒有問題。
那麼是什麼原因導致這種檢測結果呢？
帶著疑問，查閱了相關文獻。HBV-DNA定性和定量檢測反映了病毒複製情況或水平，主要用於慢性HBV感染的診斷、血清HBV-DNA水平的監測，以及評價抗病毒療效，然而一些國產螢光PCR定量試劑檢測靈敏度只能達到103- 104拷貝/ml，難以檢出低病毒載量的患者[4]，最新版《慢性B型肝炎防治指南》將富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)作為一線抗病毒藥[5]，TAF 全球Ⅲ期臨床試驗結果顯示，HBeAg 陽性慢性B肝患者接受TAF 治療 48 周、96 周，其HBV-DNA ＜ 29 IU/ml的發生率可高達64%[6]，看到這裡相信大家心中已經有了答案，我們醫院所用的HBV-DNA 試劑盒的檢測下限是500IU/ml，所以當其低於500IU/ml可能是檢測不出來的。
因此，可能存在以下原因：
1.患者在口服抗B肝病毒藥物如核苷（酸）類似物的治療中，HBV-DNA陰轉（並非真正轉陰，而是其血漿中含量低於試劑盒的檢測下限）後，HBeAg可以仍然（+）。2.急性B型肝炎約95%以上的患者可憑藉自身免疫功能清除B肝病毒，由於HBV-DNA在血液中的半衰期短於HBeAg，故HBV-DNA陰轉後，HBeAg仍可（+）。3.假陽性問題，如美國FDA批准的B肝病毒血清學標誌物「五項指標」中的HBeAg，正常臨界（cut off）值為1.0 S/CO，而＜3.0 S/CO的陽性結果中，就存在假陽性，應引起注意。另外，處於HBeAg陰性HBV感染的非活動性HBsAg攜帶狀態，HBV-DNA也可能是陰性的。
那麼該例患者B肝大三陽，但HBV-DNA是陰性的原因到底是什麼？
經過追蹤發現該患者正在服用恩替卡韋，此次檢查是為進行口服抗B肝病毒藥物的治療監測，因此該患者體內病毒的載量可能被控制在500IU/ml以下，常規的HBV- DNA檢測結果為陰，HBeAg依然（+），此時，如換用高敏HBV- DNA檢測方法，可能會出現陽性，但遺憾的是本院未開展高敏HBV- DNA檢測，無法驗證患者是否HBV- DNA低於檢測下限，只能建議患者到上級醫院進行高敏的HBV- DNA檢測以求更精準的檢測結果。
該患者經過抗病毒治療監測，肝功能指標均正常，雖然HBeAg（+），但HBV-DNA被控制在檢測下限，說明該患者藥物治療良好，病毒在體內被抑制。
隨著B肝疫苗的廣泛接種，一線抗病毒藥物大幅降價，藥物可及性提高，擴大B肝篩查人群譜將有助於B肝診斷率及治療率的提高，會逐步達到世界衛生組織提出的「到2030 年消除病毒性肝炎的公共衛生威脅」的要求。同時，我國最新版慢B肝防治指南推薦使用強效低耐藥的核苷(酸) 類似物及療程，把TAF列入一線抗病毒使用藥物，將「臨床治癒」作為可追求的治療目標，相信不久的將來，B肝將會被治癒。
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