陸遜出生於東漢光和六年，陸氏家族是名聞江南的世家大族，他的祖父陸紆曾擔任城門校尉，父親陸駿官至九江都尉。陸遜少年喪父，由其叔祖、廬江太守陸康撫養成人。後來，陸康與袁術發生矛盾，術發兵擊康，陸遜和其親族被迫從廬江返回原籍。彼時，軍閥割據，兵燹遍地，東漢政權早已名存實亡。魏、吳、蜀三足鼎立之勢即將形成。三國中以虎踞中原的曹魏最為強大，曹操雄才大略，且「奉天子以令不臣」 ，有併吞八方之志；劉蜀則自詡為漢家正統，「因僻陋以啟雄圖，出封疆以延大敵」，已初露崢嶸，正呈崛起之勢；而陸遜所在的東吳由於中原戰亂之際大量人口遷徙江南，使其農業得到了進一步開發，經濟得到了空前發展，國力漸強。
不過，相較於佔據北方廣袤之地的曹魏，吳、蜀力量相對弱小，懾於咄咄逼人的強大魏國，吳蜀斷斷續續維繫著一條結盟抗魏、抱團取暖的路線。同時又同床異夢，各有圖謀，互有攻伐。青年才俊陸遜正是在這一詭譎不寧的時代大背景下走進歷史舞臺的。後來，陸遜以自己的聰明才智成為支撐東吳大局的一代英傑。《三國志》記載，漢建安九年，陸遜出仕，進孫權幕府任幕僚，後出任海昌屯田都尉，兼任縣令。在海昌，陸遜初試啼聲，幹得有模有樣。他以剿撫並用之策平息了匪患，還積極勸課農桑，恢復經濟，很快扭轉了該地因旱災而導致的動蕩局面。因治理海昌有功，孫權拜他為定軍校尉，並將孫策的女兒許配給他為妻。
孫權對這位胸藏韜略且初露鋒芒的年輕人頗為器重，經常召他促膝談心，縱論天下。後來，吳地發生了山越叛亂，陸遜被孫權任為帳下右都督，率軍赴丹陽平叛。陸遜用計一舉攻破山越人建在山上的營寨，既蕩平了多年的積患，又收編了數萬精壯，由此聲名大噪，大軍班師後奉命駐屯蕪湖。漢建安二十四年孫權趁蜀漢荊州守將關羽和曹魏軍隊在襄陽、樊城激戰之際，採納陸遜之策，決意偷襲關羽，奪還戰略要地荊州。孫權命呂蒙為大都督，以陸遜為前鋒，偷偷領軍溯江而上，孫權自領主力隨後接應。呂蒙「白衣渡江」後，以突然襲擊的戰法，逐一收拾了關羽部署在沿江烽燧上的守軍，繼而直撲荊州，說服、招降了據守江陵、公安的關羽部將糜芳、傅士仁。
關羽聞訊，自忖勢單力孤，不敢去爭奪江陵、公安，加上部屬鬥志喪失，逃散殆盡，只好率殘部退守麥城。同年十二月，關羽放棄麥城出逃，在章鄉被吳將馬忠生擒，不屈而死。這樣，孫權輕易地佔據了整個荊州。陸遜因功被授予撫邊將軍，封華亭侯，領宜都太守。不久，陸遜再接再厲，接連率軍攻取房陵、南鄉、秭歸等地，陣斬、招降數萬人。孫權嘉獎其功，封婁侯，晉封為右護軍、鎮西將軍。陸遜最廣為人知的戰績當屬「火燒連營」，大破劉備親率的五、六萬伐吳大軍。此役史稱「夷陵之戰」。這一仗，打得劉備焦頭爛額，大敗虧輸，蜀軍損失十分嚴重，史載「其舟船器械，水步軍資，一時略盡，屍骸漂流，塞江而下」。一世豪雄的劉備仰天長嘆道：「想不到我竟被這年輕無名的陸遜羞辱到這般地步，豈不是天意嗎」！
劉備率少數殘兵敗將逃回白帝後，吳軍的一些將領主張乘勝追擊，直搗白帝，活捉劉備。孫權徵詢陸遜的意見，陸遜認為，曹魏雖然表示願意幫助我共擊劉備，其實另有企圖，不得不防，所以不宜深入西蜀境內。孫權覺得有道理，遂下令退兵。不久，曹丕果然出兵擊其側背，覬覦東吳。夷陵大戰後，蜀漢損失巨大，已經無力爭奪荊州了，孫權的勢力比以前更為強大，陸遜居功至偉，同時也為孫權正式稱帝奠定了穩固的基礎。吳黃武七年，陸遜採用誘敵深入之策，以朱桓、全琮兩軍為左右翼，三路並進，大破曹魏大司馬曹休十萬大軍於石亭，擊殺、俘虜萬餘人，繳獲牛馬輜重無數。
大軍凱旋過武昌時，孫權親自主持了隆重的祝捷儀式，用御蓋覆遮陸遜進入殿門，賜予他的規格甚高，類似王侯。吳赤烏七年正月，陸遜代顧雍為相。孫權特發詔書，點讚陸遜天資過人，德行卓著，匡扶社稷，消弭戰亂，有尹伊、呂尚之才。陸遜是一位傑出的軍事家，同時又具政治家的才幹。他被吳主孫權任為丞相，不僅實至名歸，而且是順理成章之事。按理說，陸遜功勳卓著，雄才大略，在丞相的位置上應大展宏圖，輔佐孫權南徵北戰，建立更大的功業，同時在青史上譜寫屬於自己的更濃墨重彩的篇章。遺憾的是，他出任丞相剛剛一年，竟因為廢立太子的問題鬱郁而死，壯志未酬，非常可惜，不過這也是封建王朝永遠無法避免悲劇。
由此引發二宮勢亂，眾朝臣紛紛選邊站，分成擁護太子孫和的擁嫡派和支持魯王孫霸的擁庶派，相互明爭暗鬥不止。陸遜維護正統，是擁嫡派的首領，他認為「太子的正統地位，應如磐石之固；魯王乃一蕃臣，對其寵愛和照顧畢竟不能在太子之上。這才叫各得其所，上下間也不致出現政見上的分歧」。但晚年的孫權疑心愈重，變得日益猜忌，就連當初擁立有功的陸遜都信不過了。他堅持袒護孫霸和打擊支持孫和的擁嫡派，而且立場異常頑固，為此不惜流放太子親信顧譚等人，處死太子太傅吾桀，大有削去陸遜羽翼的深意在內。陸遜據理力爭，再三勸諫，甚至要求當面倫理以「口論適庶之分，以匡得失」，孫權不僅不聽，反而多次當眾責難陸遜。
陸遜抑鬱成疾，於赤烏八年含恨長逝，時年63歲。史載其死後「家無餘財」，可見其清廉自守，正直無私。陸遜之所以能建功立業依賴於孫權的器重與提拔。這與他出身江東大族有莫大關聯。孫權平定江南後，非常注意籠絡財雄勢大的江南豪門巨室。史載，吳郡的顧、陸、朱、張四大豪門成了孫吳統治集團的中流砥柱，這四大姓任東吳各級官員者多達千餘人，顧雍、陸遜是其中的佼佼者。在孫權的有意關照下，陸遜很年輕時就入仕幕府，隨後又從最基層的軍官做起，統軍作戰並屢獲升遷，並且還有機會兼管地方事務，從而使他得以積累經驗，走上一條文韜武略的發展之路；早年的孫權還算英明，能大膽使用並破格攫拔年輕有為之人，並防守讓他們去統領並駕馭那些勳戚宿將、宗室子弟，從而增長了陸遜的組織與指揮才能，同時也錘鍊出他忍辱負重、顧全大局的儒將風度。
孫權用人不拘一格，敢把陸遜放在最重要的統帥位置上，鼓勵其制定大戰略，從不幹擾他的決策，從而保證了他得以從容運籌，堅持正確的戰略方針從而得成大事、建立大功。可惜的是，晚年的孫權戾狠猜忌，導致東吳統治集團內部矛盾日趨激化，君臣之間為立儲之事相互戒備。陸遜並無私心，卻不慎捲入孫和與孫霸的儲位之爭，最後遭企圖廢嫡立庶的孫權猜忌，飽受苛責，鬱郁而亡，也算沒得善終。陸遜還沒來得及在丞相之位上大展宏圖，就匆匆離世，這不僅是他個人的遺憾，更是東吳的巨大損失。