內容來源：醫藥觀瀾
近日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）在線發布《非小細胞肺癌診療指南2020》（下稱《指南》）。免疫治療是本次《指南》更新的最大亮點之一，多款重磅創新藥被推薦為非小細胞肺癌（NSCLC）一線和二線治療，包括PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗和帕博利珠單抗，PD-L1抑制劑度伐利尤單抗和阿替利珠單抗。
肺癌的發病率和病死率居全球和中國惡性腫瘤之首，其中NSCLC佔肺癌總體的85%，大部分初診時已為晚期。慶幸的是，晚期NSCLC是近年來抗腫瘤新藥研發的熱點領域，創新藥物眾多，且多款免疫療法已獲批上市。
1.恆瑞醫藥：卡瑞利珠單抗
卡瑞利珠單抗是恆瑞醫藥自主研發並具有智慧財產權的人源化PD-1單克隆抗體。2019年在中國獲批上市，目前獲批適應症有復發/難治性霍奇金淋巴瘤和晚期肝細胞癌。新版《指南》對於IV期無驅動基因、非鱗NSCLC的一線治療，II級推薦新增「卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類（1A類證據）」。
▲圖片來源：恆瑞醫藥官網
根據SHR-1210-Ⅲ-303（CameL研究）的結果，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯合化療（培美曲塞+卡鉑）治療驅動基因陰性（EGFR和ALK）的晚期非鱗NSCLC患者，可顯著延長的無進展生存期（11.3個月 vs 8.3個月），同時，聯合治療組ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6個月 vs 9.9個月）和中位OS（未達到 vs 20.9個月）均比單純化療組更優。這一研究數據也為中國NSCLC的臨床實踐提供了確切指導。
2.默沙東：帕博利珠單抗
帕博利珠單抗（pembrolizumab）是默沙東（MSD）重磅PD-1抗體新藥，2018年7月在中國獲批上市用於黑色素瘤，成為中國首個獲批上市的PD-1抗體。2019年，該藥陸續在中國獲得3項針對非小細胞肺癌的適應症。分別是：1.與培美曲塞和鉑類化療聯用，一線治療EGFR/ALK陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌；2.用於PD-L1陽性（≥1%），EGFR/ALK陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線單藥治療；3.與卡鉑和紫杉醇聯用，一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌。
一年內連續斬獲三個非小細胞肺癌的一線治療獲批，帕博利珠單抗不負眾望成為中國肺癌患者的重要療法之一。在新版《指南》中，帕博利珠單抗獲得了CSCO 4項最高級別（Ⅰ級）推薦。具體如下：
《指南》對於IV期無驅動基因、非鱗NSCLC的一線治療，新增帕博利珠單抗一線治療PD-L1 TPS≥50%的患者（1A類證據）及PD-L1 TPS 1%-49%的患者（2A類證據）的I級推薦，同時新增帕博利珠單抗聯合培美曲塞及鉑類作為一線治療的I級推薦。
▲KEYNOTE-042中國研究數據（截圖來源：WCLC 2019摘要）
根據KEYNOTE-042中國研究，來自中國的262名PD-L1陽性（腫瘤比例評分TPS≥1%）NSCLC患者完成了入組。其中146名患者（55.7％）的PD-L1 TPS≥50％；204名患者（77.9％）的PD-L1 TPS≥20％。結果顯示，對於PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠單抗與化療相比均改善了患者OS（詳見上表）。在TPS為1%-49%的患者人群中，帕博利珠單抗對總生存期的改善同樣優於化療（19.9 vs 10.7）。相比全球數據，帕博利珠單抗一線治療PD-L1 TPS≥1%中國患者在療效上保持著一致性，同時對於PD-L1 TPS 1%～49%患者，中國人群數據療效更好，並且顯著優於化療。
帕博利珠單抗聯合化療的I級推薦，主要基於KEYNOTE-189研究。最新結果顯示，無論PD-L1表達水平如何，帕博利珠單抗聯合治療都明顯提高患者OS和PFS。具體的，帕博利珠單抗聯合培美曲塞/鉑類組的中位OS為22.0個月（安慰劑組10.7個月），預計24個月OS率為45.5%（vs 29.9%），中位PFS為9.0個月（vs 4.9個月），估計24個月的PFS率為20.5%（vs 1.5%）。
對於IV期無驅動基因、鱗癌患者的一線治療，《指南》新增帕博利珠單抗單藥治療PD-L1 TPS≥50%患者（1A類證據）及PD-L1 TPS 1-49%患者（2A類證據）為I級推薦。同時，新增帕博利珠單抗聯合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鉑類（1A類證據）為I級推薦。
根據KEYNOTE-407研究最新結果，與單純化療相比，帕博利珠單抗聯合化療組顯著改善OS和PFS。其中，mOS為17.1個月（安慰劑組11.6個月），mPFS為8.0個月（vs 5.1個月），且不必考慮PD-L1的表達水平。該研究中國亞組人群分析結果與全球結果保持一致，mOS為17.3個月（vs 12.6個月），mPFS為8.3個月（vs 4.2個月）。
3.阿斯利康：度伐利尤單抗
度伐利尤單抗（durvalumab）是阿斯利康（AstraZeneca）旗下PD-L1免疫檢查點抑制劑，去年底基於PACIFIC研究結果在中國獲批上市。成為中國首款PD-L1抗體。在最新版《指南》中，對於局部晚期和驅動基因陰性，且不可手術IIIA、IIIB、IIIC期NSCLC患者，度伐利尤單抗「作為同步放化療後的鞏固治療（1A類證據）」由III級推薦上升為I級推薦。
PACIFIC研究是一項3期、隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床研究，旨在評估度伐利尤單抗作為鞏固治療，用於接受了標準含鉑方案CRT後，未發生疾病進展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的療效與安全性。研究中，度伐利尤單抗組和安慰劑組分別入組了476例和237例患者。
結果顯示，對比安慰劑組，度伐利尤單抗顯著延長了中位PFS約11.6個月（17.2個月 vs 5.6個月）。總生存時間（OS）也得到顯著延長，度伐利尤單抗對比安慰劑組的中位OS分別為未達到（NR）和29.1個月。此外，度伐利尤單抗維持治療還可以顯著延長至發生死亡或遠處轉的時間（28.3個月 vs 16.2個月）。亞組分析觀察到相似的結果。
4.羅氏：阿替利珠單抗
阿替利珠單抗（atezolizumab）是羅氏（Roche）旗下PD-L1抑制劑，就在本月，該藥獲得美國FDA擴展適應症批准，用於單藥一線治療PD-L1高表達的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，這些患者的腫瘤不攜帶EGFR或ALK基因變異。在中國，阿替利珠單抗於今年2月獲批聯合化療用於一線治療廣泛期的小細胞肺癌；其一線治療晚期肝細胞癌上市申請已被納入優先審評。
《指南》對於Ⅳ期無驅動基因、非鱗NSCLC一線治療，Ⅱ級推薦新增「紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗（1A類證據）」和「白蛋白紫杉醇+卡鉑+阿替利珠單抗（1A類證據）」。對於Ⅳ期無驅動基因、非鱗癌/鱗癌NSCLC二線治療，Ⅱ級推薦新增阿替利珠單抗治療（1A類證據）。
根據IMpower150研究，旨在探索PD-L1單抗阿替利珠單抗聯合化療（卡鉑和紫杉醇）聯合或不聯合貝伐珠單抗治療用於一線治療晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。患者隨機分為3組：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP組），阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP組），及貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP組）。最新數據顯示，ABCP組合療法在野生型意向治療（ITT-WT）患者群中OS獲益更顯著，與BCP療法相比可降低患者死亡風險22%，ABCP組患者的mOS為19.5個月，顯著優於BCP組的14.7個月。
據悉，CSCO指南對用藥推薦分為Ⅰ級推薦、Ⅱ級推薦和Ⅲ級推薦三個層次。其中，Ⅰ級推薦為最高級別，具有如下特徵：可及性好的普適性診治措施（包括適應證明確），腫瘤治療價值相對穩定，基本為國家醫保所收錄；Ⅰ級推薦的確定，不因商業醫療保險而改變，主要考慮的因素是患者的明確獲益性。
參考資料
[1]中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南（2020版）. 北京：人民衛生出版社.
[2]【重磅】精準·智慧！《2020 CSCO非小細胞肺癌診療指南》正式發布. Retrieved May 23，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4ODQxMjgzNw==&mid=2653979120&idx=1&sn=ba6a994ddb56b7c584d078c544454208&chksm=8beea63abc992f2ce78ec2b73f98912aec7c86529c646186d340f2f148e2ebf850193846ac16&mpshare=1&scene=1&srcid=0526HZGzgug8BVTx2hiTLSLu&sharer_sharetime=1590467267256&sharer_shareid=5b70c5c9594797f03fd6dffabbe8968a&exportkey=Ae7qItdzv%2Bsv1%2BFEi%2Fl1R%2BY%3D&pass_ticket=Efuxb0jcpCehZ%2F5eyboqZQfpAkDSQAlrOTnIJh5eN7NwPfewWpKP6EARNjmJtRin#rd
（原標題：4款PD-1/L1重磅新藥獲推薦！2020年《CSCO非小細胞肺癌診療指南》發布）