亞歷山大經過巴勒斯坦，燒毀了加沙城，公元前332年冬進入埃及，受到埃及僧侶貴族們的歡迎。他在孟斐斯城向埃及諸神貢獻祭品，並舉行體育和文藝的表演。為了籠絡埃及人的人心，亞歷山大專程到利比亞沙漠中的西瓦録洲去朝拜太陽神阿蒙的神廟，受寵若驚的埃及僧侶宣布亞歷山大為「阿蒙的兒子，成了新的埃及法老。
隨後亞歷山大順尼羅河而下，航行到三角洲西郊一條支流的盡頭處，發現那裡地勢備宜，便下令建造一座新城，據ト者說該城必將「興旺發達」。亞歷山大曾親自設計這座城市的藍圖，並以他的名字命名，這就是今天埃及亞歷山大城的由來。馬其頓軍在埃及體整、補充之後，亞歷山大認為追擊大流士的時機已經到來。公元前331年，亞歷山大再度向東方進發。大流土議和未成，準備作最後的決戰。
10月初，雙方在底格裡斯河上遊以東的高加米拉村列陣，展開激戰。大流士命令戰車兵猛衝馬其頓軍隊，亞歷山大部署重裝兵閃開一條路，而以弓箭手從側翼射擊，箭矢象雨點般地落下，使波斯戰車兵無法逞能。這時，馬其頓騎兵、重裝兵趁勢出擊。波斯軍頓時陣腳大亂，慌忙潰逃。馬其頓軍追殺至高加米拉東南方的阿貝拉，波斯軍死傷和被俘據說有凡十萬人。「高加米拉戰役（又叫「阿貝拉戰役）證明波斯僱傭兵不過是一群烏合之眾，它敲響了波斯帝國的喪鐘。
大流土三世狼狽東逃，後來被大夏（即巴克特裡亞，今阿富汗北部）總督貝索斯殺死。波斯帝王在古代以「王中之王（大王）和驕奢無度而出名，亞歷山大懷著勝利者的光榮要到波斯王宮去領略一番，是毫不奇怪的。波斯主要都城有兩個，蘇撤是古都，波斯波裡斯是後建的新都，僅在這兩處亞歷山大就獲得金銀達10餘萬塔蘭特（一塔蘭特約合30公斤）。這10餘萬塔蘭特是波斯統治者從各省搜刮來的民脂民膏。在洗劫了所有貴重的財物之後，富麗堂皇的波斯波裡斯宮殿被付之一炬。
在巴比倫和埃克巴坦那（兩地有波斯帝王的行宮），亞歷山大掠奪的財富也不在少數。這些財富一部分作為戰利品賞賜給他的將士，還有一部分則被源源不斷地運送到馬其頓和希臘。此後，亞歷山大的東徵遠不如以前那麼順利了。居住在伊朗高原東部的許多部落，把馬其頓人看作是一夥來自西方的強盜，隨時給以出其不意的襲擊。經歷了不少艱難險阻和戰，公元前329年，馬其頓軍來到中亞細亞，渡過阿河，進入索格第安那（驅特）境內。在這裡，亞歷山大擒住「君」的貝索斯，予以處死。
正當馬其頓軍到達錫爾河上遊時，在他們的背後爆發了索格第安那人民起義，起義首領斯皮塔曼採用遊擊戰術，利用熟悉的地形巧妙地打擊敵人，使馬其頓軍很難應付。亞歷山大被牢牢地拖住，活象一隻陷入泥深的野普，他足足費了兩年時間オ從困境中擺脫出來。公元前327年，馬其頓人通過興都庫什山和略布爾地區，向印度進發。當時印度西北部小國和部族林立，彼此不和，矛盾重重，所以亞歷山大隻受到有限的抵抗。但是，當他想進一步徵服印度的心臟地帶的時候，將士們再也不感跟他前進了。
轉戰七年，行程五萬多裡，又遭到沿途人民的強烈抵抗，亞歷山大的這支侵略軍，此時此地已成了強之求。他們適應不了印度炎熱的天氣大批士兵死於疫病，士氣大為低落，甚至軍心也有些不穩。亞歷山大硬著頭皮發表了一近演說，要求隊伍繼續前進，但很少有人呼應。亞歷山大無可奈何，只好決定退兵。事實上，亞歷山大的成望已不比當初隨著勝利面目益驕傲起來，模仿東方專制君主的氣派對政於給他提出不同意見的人，不管是了密的朋友還是立過大功的將軍，只要認為冒犯了他的「神，6就毫不留情地予以處死，其中包括救過他性命的克裡託及亞說斯多德的外甥卡裡斯提尼等。
公元前32年，馬其頓軍分水陸兩網路撤退。一路在海軍將領涅阿庫斯率領下，取海道沿伊朗海岸經波斯灣，返抵巴比倫。另一路由亞歷山大意自帶領，從陸路撤兵，逾中經過格德羅畫亞，穿過伊朗高原南部人跡罕見的荒漠結續四行，於公元前325年到達蘇薩。亞歷山大在這裡發布命令，要他的將士們與亞洲女子成親。提說在一次盛大的「錯婚典禮上，有80名將軍和10，000名士兵娶了東方女子；亞歷山大也加入份，與大流士三世的長女巴齒妮結婚（兩年前他已及巴克特裡亞公主羅克姍為委）。
此外，亞歷山大還鼓勵任何馬其鋇、希臘人在東方選擇配偶。在他看來，這是使西方和東方「融為體」並有助於馬其頓治東方的重要措施。同時，在馬其頓的軍隊中大量吸收亞洲人入伍，散給他們馬其頓的「方陣」術。在察教信仰方畫，亞歷山大極力把希臘踏神同東方似乎相關的神結合起來，在各處建立了不少這樣的神廟。公元前324年春，亞歷山大率軍回到了巴比倫城。他認為，這盛古都最適合於作為他的帝國的政治中心。
整盤10年的遠徵，至此結東，一個空前蛇大的亞歷山大帝國寬立起米了：它向東達到印度河，向南達到尼羅河，向西達到巴爾千幹向北達到裏海、中亞一帶。亞歷山大繼承了波斯的統治方法，保留了波斯帝國的行政制度，在地方設立行省，由總督和軍事長官分別治理。他還採用東方的宮延禮儀，叫他的大臣們在他面前匍叩頭。亞歷山大陶醉於「勝利」之中，終日沉緬於宴飲作樂，自以為有享不盡的榮華和用不完的權勢。
但是好景不長，公元前323年夏，亞歷山大在巴比倫生了重病（據說是瘧疾），不治而死，年僅33歲。亞歷山大是古代一位傑出的年青統帥。他的東徵是非正義的侵略戰爭，給被徵服地區的人民帶來了很大的災難，但對東西方貿易和文化的交流起了一定的促進和溝通作用。
像波斯帝國一樣，亞歷山大帝國也是靠武力徵服建立起來的，沒有自己的經濟基礎，因此它的瓦解是不可避免的。亞歷山大死後，帝國隨即分裂，將軍們削地為王，泥戰幾十年無寧日。