1352年，二十五歲的朱元璋投奔濠州的郭子興紅巾軍。這成為他事業的起點。他在郭子興軍中地位迅速上升。據說，郭子興最初感覺朱元璋面相很奇偉，便將他留在身邊作為自己的親兵。朱元璋真實的長相到現在人們也說不清楚。留存下來的朱元璋畫像呈現為截然不同
的兩類： 一類極俊偉的，一 類極醜怪的。不過，無論哪種，顯然都不同於常人。似乎在亂世之間，人們識人鑑人時更重視相貌。同時的徐壽輝，據說因狀貌「奇」而被白蓮教首領彭瑩玉、鄒普勝等人推為領袖。看來，相貌也成了朱元璋事業起步的-個重要條件。不過，朱元璋很快證明他不僅有副奇偉的皮囊，他用才能回報了郭子興的信任。
他作戰勇敢，且有勇有謀，「戰輒勝」 ，曾經以三百人之眾收降定遠張家堡三千民兵。幾個月後，朱元璋娶郭子興的義女馬氏為妻，馬氏即後來的馬皇后。馬皇后雖是-一般人家出身的女子，然而「有智鑑，好書史」，略通文字，是朱元璋早期的秘書和幫手。朱元璋凡事需要記錄，均由馬氏負責並且提醒，「倉卒未嘗忘」 。她利用自己的義女身份，小心地伺候郭子興的妻子，消弭郭子興對朱元璋偶或有之的疑忌。1353年，朱元璋受命回鄉募兵，得七百人，升任鎮撫，從此獨領一軍。湯和、徐達等開國元勳就在這七百人之中。回顧朱元璋的早年經歷，明末學者錢謙益曾感嘆地說：「數月而館甥，期年而別將。」
這是指朱元璋幾個月便成了郭子興的女婿，一年後便自領一軍成為別將，而這樣的賞識與奇遇自然將他與一般戰士區別開來，所謂「脫真龍於魚服」，事業發展從此步人快軌。
1353年，曾做過元朝政府小吏的李善長投奔朱元璋，替他掌管文書工作。李善長對朱元璋說，漢高祖劉邦起自布衣百姓，但因為知人善任，不嗜殺人，五年便成就帝業，建議他向漢高祖學習，收人心，成大事。郭子興想調李善長到自己身邊，被李善長拒絕，他表示更願意為朱元璋工作。實際上到朱元璋渡江之前，後來奪取天下的核心班底已經形成。
1355年，朱元璋受郭子興之命率張天祐等將領向南攻打和州(今安徽和縣)。身負統軍之責，朱元璋卻資望尚不能服眾。和州城議事，向無紀律的將領們驕傲地搶佔座位，而朱元璋只能身居末座。然而，朱元璋議事時「剖決如流」，讓諸將佩服不已。議事決定
諸將分工甓城，限期三天。三日後，朱元璋所甓之城完工，而諸將多不能按期完成。朱元璋乃出示郭子興命令說：「我奉命總兵，諸公受命甓城，限期內未能完工，軍法應如何懲處？」這一下子拿住了將領們的要害，他們都惶恐地向朱元璋謝罪。此一事可見朱元璋不僅有能力，而且有心機、有謀略。隨著朱元璋的威信越來越高，投奔他的人也越來越多。
朱元璋的隊伍不斷地壯大。之前與郭子興一同起事的趙均用、孫德崖所部，亦多歸朱元璋。例如，趙均用的部將薛顯在趙均用死後即以其所鎮守的泗州來歸。1355年3月，郭子興病故，其長子之前已死；1355年9月，郭子興次子郭天敘在攻打南京的戰鬥中戰死；幾年後，郭子興的第三個兒子郭天爵因失職怨望被處死。從此，原來郭子興的部隊便完全歸於朱元璋麾下。