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心肌梗死簡稱心梗，是導致人類死亡的主要原因之一，目前仍是一種無法完全治癒的疾病。
從字面意思上看，心肌梗死就是向心肌組織供血的血管堵塞導致心肌細胞死亡，看上去似乎沒那麼複雜，但是想阻止心肌細胞死亡卻並沒有那麼簡單。
近日有個好消息，河南大學抗體藥物開發技術國家地方聯合工程實驗室馬遠方教授團隊，在著名期刊《科學·轉化醫學》上發表重要研究成果[1]。
他們發現，腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）與死亡受體5（DR5）結合，會誘導心肌細胞死亡，並募集和活化白細胞，進而導致心臟損傷。
此外，他們還首次在多種動物模型中證實，用可溶性DR5-Fc融合蛋白（sDR5-Fc），可阻斷體內TRAIL與DR5結合，減少心肌梗死後的心肌細胞死亡與炎症反應並改善心臟功能。
河南大學的王耀輝副教授為論文第一作者，張海龍、王志增、魏寅祥博士為共同第一作者；馬遠方教授和賓夕法尼亞大學陳有海教授為論文共同通訊作者。
▲ 論文首頁截圖
心血管疾病起病突然、疾病進展速度極快，致死率高，是比腫瘤更為可怕的人類健康殺手。
稍有醫學常識的人都知道，急性心梗是猝死的主要原因，目前，最有效的治療方法是發病後，在黃金檔口期內儘快進行經皮冠狀動脈介入（PCI）手術，放置支架。
但是，在冠狀動脈堵塞後，缺血區心肌細胞以每小時20%的速度死亡，目前能在2個小時的黃金救治期內完成PCI手術的病人少之又少。這就需要尋找一種有效的方法，儘量延緩心肌細胞死亡的速度，以給醫生和患者爭取寶貴的治療時間。
▲ 圖源：pixabay.com
之前的研究表明，在心梗的時候，受損的心肌或駐留的免疫細胞會釋放的趨化因子，將循環白細胞募集到損傷部位[2，3]。這些被招募過來的免疫細胞被激活之後，會加重梗塞組織中的炎症反應[4]。
因此，抗炎治療可能有助於控制心梗期間的組織損傷。實際上，目前已經有一些針對炎症因子的臨床前和臨床研究在展開了[5-7]，並且已經取得了不錯的效果。不過，從抗炎的角度出發的話，究竟到什麼程度能減少心肌損傷仍未可知[8]。
馬遠方教授團隊注意到，sDR5是預測急性心梗患者長期全因死亡率最有力的生物標誌物之一[9]，蛋白質組分析也顯示sDR5與收縮性心力衰竭密切相關；此外，血液中TRAIL的濃度還與患者心梗的嚴重程度和預後相關[11]。
以上研究都表明，DR5和TRAIL都與心梗密切相關，但二者在心梗中究竟起什麼作用，仍未可知。於是DR5和TRAIL就成了馬遠方教授團隊的研究對象。
▲ 從左到右依次：劉美辰、王志增、王耀輝、馬遠方、張海龍、魏寅祥、王宣策
馬遠方教授團隊首先在心梗模型動物證實，心梗確實會導致DR5高表達。於是，他們假設DR5-TRAIL通路參與了心肌損傷過程，阻斷DR5與TRAIL的結合，有可能改善心梗的病理進程。
為了驗證這個假設，他們設計了一種可溶性DR5-抗體重鏈恆定區融合蛋白（sDR5-Fc），實驗數據顯示，sDR5-Fc可以與鼠、猴和人的TRAIL結合，且親和力隨種屬接近於人而增高。在Jurkat細胞系中的凋亡阻斷實驗結果表明，sDR5-Fc以劑量依賴性方式阻斷TRAIL誘導的凋亡。這表明sDR5-Fc可以有效阻斷DR5-TRAIL通路。
那sDR5-Fc在模型動物體內的效果如何呢？
結果還是非常喜人的：sDR5-Fc可減少大鼠心肌梗死面積41%，減少小型豬心肌梗死面積67%，減少恆河猴心肌梗死面積76%。此外，給心梗的大鼠及恆河猴單次注射sDR5-Fc，均顯著提高後期心功能，防止心衰發生。
▲ sDR5-Fc對大鼠、小型豬和恆河猴心肌的保護作用
還有一個更重要的數據是，sDR5-Fc單次靜脈用藥可將恆河猴心梗模型的黃金救治期延長120分鐘（據馬遠方教授透露，他們最新數據顯示可以延長180分鐘）。如果這個效果能在人體得到驗證的話，那就相當於將救治的黃金窗口期從原來的2小時，延長到5小時，必將會挽回更多患者的生命。
▲ sDR5-Fc延長黃金救治期
在後續的研究中，馬遠方教授團隊又進一步揭示了DR5-TRAIL參與心肌損傷的機制。他們發現，在缺氧的情況下，DR5-TRAIL通路一方面直接導致心肌細胞死亡，另一方面募集並活化炎性細胞，產生大量促炎細胞因子，加重心肌細胞凋亡。
▲ sDR5-Fc心肌保護作用機制
據了解，馬遠方教授團隊的研究成果已獲批2項國家發明專利，1項PCT專利正在申請中。他們正在開展sDR5-Fc的臨床前研究。
期待馬遠方教授的研究成果早日轉化到臨床，以挽救更多心梗患者的生命。
參考資料：
[1].Wang Y, Zhang H, Wang Z, et al. Blocking the death checkpoint protein TRAIL improves cardiac function after myocardial infarction in monkeys, pigs, and rats[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(540).
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[9].Skau E, Henriksen E, Wagner P, et al. GDF-15 and TRAIL-R2 are powerful predictors of long-term mortality in patients with acute myocardial infarction[J]. European journal of preventive cardiology, 2017, 24(15): 1576-1583.
[10].Stenemo M, Nowak C, Byberg L, et al. Circulating proteins as predictors of incident heart failure in the elderly[J]. European journal of heart failure, 2018, 20(1): 55-62.
[11].Nakajima H, Yanase N, Oshima K, et al. Enhanced expression of the apoptosis inducing ligand TRAIL in mononuclear cells after myocardial infarction[J]. Japanese heart journal, 2003, 44(6): 833-844.
本文作者 | BioTalker閱讀原文
原標題：《《科學》子刊：中國科學家首次發現，阻斷TRAIL可改善恆河猴等心肌梗死後的心臟功能，有望成為心梗救治藥物研發的新靶點丨科學大發現》
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