結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。由於缺乏有針對性的靶向療法,結直腸癌目前已成為第二大致死瘤種。印戒細胞癌(signet-ring cell cancer, SRCC)是結直腸癌的一種特殊亞型,佔所有結直腸癌的1%左右。印戒細胞癌的發病年齡較傳統腺癌明顯提前;預後比傳統腺癌較差,5年生存率在0%-36%之間;發現時的病期較晚,約60%的印戒細胞癌患者在確診時已經處於III期或IV期。此外,印戒細胞癌極易發生淋巴結轉移及腹膜轉移,轉移率分別高達79%及35.7%,卻較少發生肝轉移。因此,結直腸印戒細胞癌雖發病率低,但破壞力大、預後差,值得關注。然而,有關結直腸印戒細胞癌的發生、發展、轉移和耐藥的生物學機制目前尚不清楚。
近日,復旦大學生物醫學研究院研究員餘發星研究團隊與復旦大學附屬腫瘤醫院副主任醫師彭俊傑及復旦大學放射醫學研究所研究員華國強合作在《蛋白質與細胞》(Protein & Cell)雜誌上發表了題為「Frequent RNF43 mutation contributes to moderate activation of Wnt signaling in colorectal signet-ring cell carcinoma」的文章。該研究通過對29例結直腸印戒細胞癌樣本的全外顯子測序,結合與腺癌、粘液腺癌的表達譜對比分析,揭示了這一罕見癌的分子特徵。
在結直腸SRCC中,最常見的突變基因為TP53 (55.2%),RNF43(34.5%),MUC16(31.0%),TTN (31.0%),PCDH17 (27.6%),KMT2D(24.1%)和SMAD4 (20.7%)。與TCGA中結直腸癌的腺癌(Adenocarcinoma,AC;n=458)及粘液腺癌(mucinous adenocarcinoma, MAC;n=59)測序數據相比,SRCC中RNF43的突變頻率明顯增高,而APC的突變頻率僅為3.4%(1/29),後者在AC及MAC中突變率高於70%。同時,RNF43在SRCC和AC/MAC的突變模式不同,SRCC中的RNF43突變多為N端的無義突變(p.Glu43*和p.Arg132*);AC/MAC中,多數RNF43突變為C段的熱點移碼突變(p.Gly659fs)。APC和RNF43都是WNT途徑的關鍵調控因子,它們的失活可穩定β-catenin並導致核移位。這表明SRCC和AC/MAC激活Wnt/β-catenin通路的方式有所不同。此外,MAPK和PI3K通路相關基因在SRCC的突變率較低。除已報導的KRAS、PIK3CA的突變率較低外,研究人員還發現PTEN、IRS2和BRAF等驅動突變在SRCC中也很少發生。缺乏MAPK和PI3K通路的激活可能是導致SRCC低增殖表型的原因。
該研究對6對SRCC/AC/MAC腸癌組織進行RNA-seq,發現在不同亞型的腸癌中,Wnt通路均被激活,但在SRCC中的激活狀態較弱,這可能與RNF43突變對Wnt通路的作用較弱有關。此外,SRCC與上皮-間充質轉化、血管生成和獨特的代謝基因表達譜相關,可能是SRCC高侵襲性生物學行為的原因。
該研究是首個對結直腸印戒細胞癌的較大規模測序分析,為SRCC致癌機制提供了新的見解。RNF43突變是第一個被報導的可能導致SRCC特異表型的基因變異事件。該研究發現的獨特的SRCC分子特徵,為日後SRCC的基礎及轉化研究奠定了基礎。
據悉,復旦大學附屬腫瘤醫院李雅琪博士、王仁傑博士及生物醫學研究院李健為論文的共同第一作者,餘發星、彭俊傑、華國強為論文的通訊作者。該研究也得到了復旦大學基礎醫學院研究員劉贇、生物醫學研究院研究員黃勝林的大力支持。
目前缺少用於結直腸印戒細胞癌發生機理及抗印戒細胞癌藥物開發的接近臨床腫瘤生物學特性的實驗材料。在前期研究中,彭俊傑/華國強課題組構建並鑑定了首例結直腸印戒細胞癌類器官系及細胞系,相關研究發表於Carcinogenesis,為印戒細胞癌的研究提供了體外研究工具。此外,餘發星及徐彥輝課題組近期在Protein & Cell發表USP47通過去泛素化YAP促進結直腸癌細胞生長的工作,提供了新的結直腸癌發生發展分子機制。
論文連結:https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-020-00691-0