1488年的一天，艾米麗亞大道上的小城弗利，伯爵府邸。從羅馬卸任賦閒在家的傑羅拉莫·利亞裡奧（Girolamo Riario）看到幾個黑衣人闖了進來，將他圍住，其中一人舉劍刺中他，其他人也紛紛動手，不多時將伯爵砍得血肉模糊，並把他的屍體扔在了大街上。許多人圍上來，但都冷眼旁觀，並無一人上前相救。
這一年距離佛羅倫斯發生的帕齊陰謀已經整整十年了，利亞裡奧伯爵作為當年的參與者是唯一還在世的。1478年，美第奇家族在佛羅倫斯的地位蒸蒸日上，29歲的洛倫佐成為美第奇家族的領袖還不到10年，他的祖父科西莫使這個家族成為佛羅倫斯的無冕之王，為美第奇家族對佛羅倫斯的統治奠定了基礎。然而，美第奇家族依然有許多敵人，佛羅倫斯的其他家族也虎視眈眈，伺機扳倒美第奇家族這個僭主。一天，當洛倫佐和他的弟弟朱利亞諾在教堂做禮拜時，被當地帕齊家族為首的暴徒實施了暗殺，血染大教堂。朱利亞諾被殺，洛倫佐幸運地死裡逃生。他很快召集起城市裡的支持者，穩固了美第奇家族在佛羅倫斯的統治，繼而對參與暗殺活動的人和家族進行了瘋狂的報復，參與暗殺的人基本上都被殘忍地殺死。
然而，實際上，這場暗殺幕後的黑手是教皇。帕齊家族雖然是美第奇家族在佛羅倫斯的競爭對手，但僅僅憑這個家族本身，並不敢將此事做得如此兇狠決絕。事實上，這場陰謀的主使者——教皇西斯廷四世是想要通過這場暗殺滅掉整個美第奇家族，讓他的外甥傑羅拉莫·利亞裡奧取而代之，成為佛羅倫斯的領主，並以此擴張教皇在義大利中部的勢力範圍。但沒想到的是，美第奇家族並沒有被趕盡殺絕，反而進一步增強了他們在佛羅倫斯的地位。美第奇家族的復仇等待了很久。在西斯廷四世死後，失去靠山、勢單力薄的利亞裡奧伯爵便成為美第奇家族復仇計劃的最後一個目標。
西斯廷教皇與他的親信們：跪立者為他任命的圖書館館長；教皇對面的紅衣站立者為其侄子和後來的教皇儒略二世；藍衣站立者為傑羅拉莫·利亞裡奧。其他兩位均為教皇族人西斯廷四世也被稱作西克斯圖斯四世（Sixtus IV），只是譯法不同，之所以譯為西斯廷，也因為他建造的西斯廷禮拜堂舉世聞名。他原名弗朗切斯科·德拉·羅維萊（Francesco della Rovere），出生於義大利西北部利古裡亞海岸地區的羅未萊家族。他出生於1414年，1471年當上教皇，直到1484年去世。
弗朗切斯科年輕的時候加入方濟各會，並且進入帕維亞大學學習哲學和神學，之後在義大利多所大學任教。一直到50歲之前，他都沒有想到過從政，更沒想到過當上教皇。直到他當選方濟各會的總負責人，並且由於當時教皇保羅二世為加強自身權力而大量增選紅衣主教，弗朗切斯科也被選中，由此成為紅衣主教。作為知識分子，他與那些沉溺於物慾、忙於爭權奪利的教會政客截然不同，也因此獲得教皇和許多紅衣主教的尊重和信任。保羅二世英年早逝，紅衣主教團一致認為弗朗切斯科最合適。於是，57歲的他當選為下一任教皇，即西斯廷四世。
西斯廷在羅馬就任教皇后，面臨的是當地豪族科隆納家族、奧爾西尼家族的敵視。這些家族在羅馬算得上地頭蛇，是數百年來羅馬眾多家族相互競爭的勝出者。兩個家族當中出過許多教皇，與教廷有著盤根錯節的關聯，也因此控制著羅馬城。西斯廷這個外來的教皇對他們而言是個威脅，他們堅信西斯廷不會維護他們的利益，於是想方設法阻撓新教皇的政策，成為教皇統治羅馬和整頓教廷的障礙。
面對這些困難，西斯廷只能孤軍奮戰，他所能依靠和信任的只有他的家族。他從家鄉帶到羅馬來的同族子侄構成他在羅馬所依靠的勢力。他大力提拔這些晚輩，將他們安插在教廷的重要位置上。有人稱他過度依靠裙帶關係，任人唯親，但在兇險的羅馬和陰謀層出不窮的教廷，也只有家族關係才是對抗危險的重要保障。羅維萊家族和利亞裡奧家族是西斯廷所依靠的兩個重要家族，均為利古裡亞地區的薩伏那的豪族，這兩個家族的子侄成為他統治羅馬的得力助手。
除此以外，西斯廷積極與當時義大利北部最重要的城市國家——米蘭和烏爾比諾聯姻，保證外部支援。對於無法聯姻的，則通過戰爭奪取，如佛羅倫斯和費拉拉。
在西斯廷的安排下，他的侄子喬凡尼·羅維萊與烏爾比諾公爵的蒙特費特羅家族結合，娶了公爵費德裡科三世的女兒。這場聯姻將使羅維萊家族的下一代繼任為烏爾比諾公爵。傑羅拉莫·利亞裡奧則與米蘭的斯福爾扎家族結合，娶了公爵伽萊亞佐的女兒，並獲得了伊莫拉和弗利這兩塊羅馬涅地區的重鎮作為嫁妝，由此，艾米莉亞大道這條商業和運輸要道完全受到教皇的控制，使教皇國可以保證獲取北方的物資。更重要的是，烏爾比諾和米蘭的公爵都出自傭兵世家，作為盟友可以給與西斯廷足夠的軍事保障。
為了給另一個侄子爭取波河地區的重要城市費拉拉，西斯廷唆使威尼斯進攻費拉拉。費拉拉公爵埃斯科家族的埃爾科萊一世也不是等閒之輩，他與米蘭的斯福爾扎家族、佛羅倫斯的美第奇家族以及那不勒斯國王結盟，堅決抵抗威尼斯和教皇的進攻。被迫無奈，教皇最終只好全身而退，並拋棄了威尼斯這個盟友。對於最富裕的城市佛羅倫斯，西斯廷則通過陰謀與戰爭並用的方式，企圖逼迫美第奇家族就範，但這個計劃也遭到了失敗。
教皇國在8世紀以後逐漸形成自己的領地，然而，教皇本身與這些領地並無關係。教皇靠選舉產生，每一任教皇只能在任時享有權力。當然，一些實力很強的家族可以推出幾個教皇，但總要與其他家族平衡，不可能由一個家族壟斷太久。所以，每個教皇對教皇國和領地的控制只是短暫的。尤其是14世紀，教皇的「阿維農之囚」使教廷原有的土地都落入領主、貴族和眾多家族之手，曾經的教皇國成為一個脆弱的空殼。到15世紀初教皇將教廷從阿維農搬回羅馬時，其對羅馬和義大利的掌控都不如以前，只能從頭開始。況且，1440年時，人文主義學者洛倫佐·瓦拉用語言文字考據證明教皇統治義大利東北部地區合法性的《君士坦丁的贈禮》是偽造的，對於教皇國的打擊非常大。從此，教皇只能重新依靠實力獲得對義大利的控制。在西斯廷上臺之前，已經有一些教皇開啟了擴張教皇領地的先河，將教皇的勢力範圍從羅馬向外盡力地拓展，將自己的家族和親信安插到重要的領地上，從而實現教皇國的領地化，使教皇的權威可以依附在特定的土地上，這樣也可以使此任教皇退位以後，教皇所在家族對這些土地的控制也一直延續下去，就像世俗的政權一樣。在這時期，教皇國逐漸成為義大利眾多的領地國家、城市國家當中的一員，積極參與權力和利益的爭奪。
艾米麗亞大道穿過伊莫拉城市的中心，構成了東西向的主幹道在對美第奇家族的暗殺行動失敗後，西斯廷教皇緊接著對佛羅倫斯進行了軍事徵討。總之，他一定要獲得這座城市，將它變成自己領地的一部分。
經過兩年的戰爭，絲毫沒有進展。西斯廷不得不考慮與美第奇家族言和，以保證這個城市共和國對教皇的支持。畢竟，西斯廷在羅馬和其他地方有太多的敵人。作為回報，洛倫佐·美第奇派了一批佛羅倫斯最好的畫家到羅馬，幫助教皇新建好的禮拜堂繪製壁畫，以示友好。
這座以西斯廷的名字命名的禮拜堂位於聖彼得大教堂的北翼，是教皇宮殿的一個重要組成部分，專門供教皇祈禱，從15世紀末起成為選舉教皇的場所。這座宮殿是按照聖經上所描述的耶路撒冷所羅門聖殿的比例設計的，長約40米，高約20米，寬13米，是個很規則的矩形殿堂。同時，這座建築也是一座堡壘。厚重的牆體，頂部還有供士兵巡邏的廊道和供弓箭手使用的垛口，甚至在拱頂還建有士兵的住處。這種軍事性的設計是為了幫助西斯廷對抗羅馬的敵對家族和暴徒，是西斯廷維護自己統治的據點。在15世紀中後期，這種風格的家族建築非常流行，從1444年建造的美第奇家族別墅開始，許多家族都模仿這種堡壘式的獨幢多層宅邸。只是，將一座禮拜堂也建成這樣的風格，大概是西斯廷禮拜堂的獨創。在面臨周圍兇險的敵人時，教皇家族除了緊緊抱成一團外，必須依靠這種堅實的堡壘進行防禦。
剛建成的西斯廷禮拜堂，作為教皇的防禦性堡壘西斯廷禮拜堂竣工之日，也是教皇與美第奇家族握手言和之時。洛倫佐·美第奇派出的藝術家團隊來到了羅馬。這個團隊包括波提切利、吉蘭達約、佩魯吉諾、羅塞利，都是文藝復興時期繪畫界最有名的好手，他們在壁畫創作領域有著極高的聲譽。這些畫家來到羅馬，主要負責西斯廷禮拜堂的壁畫工作，他們將牆體分成了六個部分，每個人及其助手負責一部分，壁畫的主題是摩西和耶穌的生平故事。這些壁畫構成了西斯廷禮拜堂最初的作品，直到幾十年後，才由西斯廷教皇的侄子——儒略二世邀請米開朗基羅繪製了屋頂壁畫，主題為創世紀，又過了幾十年，教皇保羅三世又邀請米開朗基羅繪製了主題為最後審判的祭壇壁畫。也正因為如此，西斯廷四世可以稱得上羅馬城的第一位文藝復興教皇。
佛羅倫斯美第奇家族派來的藝術家為西斯廷內部繪製的壁畫西斯廷對城市建設同樣關注。他修建了古典時代之後羅馬的第一座橋梁，連結臺伯河東西兩岸，這座橋也被以他的名字命名，稱作西斯廷橋（Ponte Sisto）。他還修建了以其名字命名的西斯廷路，將聖彼得大教堂和聖天使堡連接起來，聖天使堡亦成為教皇的重要軍事防禦堡壘。這一方面加強了梵蒂岡這個郊區與羅馬市中心的聯繫，另一方面則加強了梵蒂岡的防禦，教皇被重重保護起來，教廷得以超脫於羅馬城中鬥爭不已的各個家族。在羅馬城中，各個家族都有自己的據點，將城市空間分割得支離破碎，西斯廷則致力於解決這個問題，他命人將羅馬城市的街道拓寬，以便於交通。此外，他還不顧羅馬市民的反對，強制性地沒收私有產權，並勒令居民為其所在街區的改造工程交稅。
西斯廷四世在位時期，是羅馬城市規劃史上的一個重要階段，教皇通過強腕改造了羅馬的城市空間，使其道路系統更加通暢。他也建造了許多象徵他本人權力的設施，尤其是西斯廷禮拜堂。對於西斯廷而言，這是對羅馬古老家族的宣戰，他依靠其魄力和手段在羅馬城鞏固和增強了教皇的權威。
建設伊莫拉西斯廷教皇以裙帶關係著稱，為後世開了一個壞頭。
他的得力助手是同為羅維萊家族的朱利亞諾（後來的教皇儒略二世）和有姻親關係的利亞裡奧家族的吉羅拉莫。朱利亞諾被教皇提拔為教廷的樞機主教，成為教皇在教廷樞機會議的代表。在世俗權力方面，教皇選擇了吉羅拉莫。
吉羅拉莫是西斯廷的姐姐的兒子。西斯廷成為教皇后，逐漸提拔吉羅拉莫，最終任命吉羅拉莫為教廷軍隊的總指揮，享有教廷最高的軍事權力，在教廷內外都有很高的地位。為了進一步加強聯絡義大利北部的領主，教皇安排吉羅拉莫與米蘭斯福爾扎家族的女子卡特琳娜結婚，獲得了斯福爾扎家族在艾米麗亞大道上的重要城市伊莫拉。教皇還將伊莫拉東邊不遠處、同在艾米麗亞大道上的城市弗利伯國賜給吉羅拉莫，由於弗利也是教廷東北部領地羅馬涅地區的關鍵城市，因而鞏固了教皇對這一地區的控制。
伊莫拉和弗利今天都屬於艾米麗亞-羅馬涅地區，既是艾米麗亞大道上的驛站和關卡，也是通往亞得裡亞海入海口的重要通道。控制這裡，對於教皇獲得義大利中北部至關重要。因此，雖然是對吉羅拉莫的賞賜，但也是賦予了吉羅拉莫權力，統治這兩個關鍵的地方。
吉羅拉莫對伊莫拉很重視。這座城市原本是一個驛站，其主幹道就是東西向的艾米麗亞大道，南北兩邊有一些13世紀遷進來的修道院，圍繞著修道院興起了一些市民居住社區。與東西主幹道直角相交的還有一條南北幹道，兩條道路交叉處有一處廣場，是商業貿易的主要區域，市政廳就被建在這裡，坐西朝東。這種布局是13世紀興起的新城的典型特徵。但是當吉羅拉莫統治這座城市以後，將其改造得更加規則規範，整座城市呈現出棋盤格狀的布局，所有道路幾乎都呈直角相交。城市被城牆包圍著，有一些城門到今天還遺留著。在城市的西部邊緣處，還建有一座壯觀堅實的城堡，作為吉羅拉莫領地的防禦工事。吉羅拉莫在市中心廣場上還建有自己的宅邸，正對著市政廳，面前是一片廣闊的廣場，體現了他作為領主的權力和地位。當然，這也體現了教皇權力對這裡的控制。
伊莫拉的建設可以說是非常成功，是典型的軍鎮型城市。從幾十年後達文西的工程圖當中，我們可以一窺當年改造的成果。事實上，達文西的這個規劃在很大程度上已經被傑羅拉莫所實現，只是由於受到新任教皇波吉亞家族的脅迫，他才進行了重新規劃，但無非是鞏固城牆、疏通道路之類，主要的成就皆歸功於傑羅拉莫。
伊莫拉城牆外的稜堡建築，為這個艾米麗亞大道上的城市提供庇護在弗利，吉羅拉莫也致力於建設一個壯觀的城市，畢竟，這也是他的伯國的首府，城市是他這個伯爵的門面。這座小城中央可分為兩個中心，一個是東邊的市政中心，一個是西邊的大教堂，艾米麗亞大道穿城而過，從這兩個中心向外有許多道路輻射出去，使整座城市呈現出橢圓形的形態，與伊莫拉有神似之處，但正由於作為伯國首府的緣故，規模更大一些。在城市的南部邊緣處，建有一座堡壘（Rocca di Ravaldino），起到保護城市的作用。這座堡壘也是羅馬涅地區規模最大、最重要的。
弗利的城市地圖，這也是一座艾米麗亞大道上的城市，南邊為城堡所在地為了拉攏市民，吉羅拉莫還在弗利減稅，甚至停止收稅。這雖然使他深受歡迎，增加了頭上的光環，但也為其後來的隕落埋下了禍根。
1484年，西斯廷四世去世。
他提拔起來的子侄們的處境都岌岌可危。樞機團最終選舉出一個敵視西斯廷四世家族的教皇——英諾森八世。作為聖天使堡堡主的傑羅拉莫被迫離開了城堡，回到自己的屬地弗利。
傑羅拉莫作為教廷軍隊總指揮的官銜被剝奪，也失去了在羅馬時的重要收入。即使如此，他依然不願意恢復對弗利的稅收。直到最終被迫無奈恢復了稅收，便立即引起弗利人的反感，長期以來收買的人心頓時煙消雲散。一些敵對家族趁勢而起，欲將他置於死地，尤其是奧爾西家族。奧爾西家族的兩兄弟是刺殺傑羅拉莫的主要兇手，他們行刺成功後立即向美第奇家族邀功請賞和尋求庇護。但是，沒有收到美第奇家族的任何回音，他們才認識到是被利用了，只好逃亡。然而，在美第奇家族籌劃了十年的復仇下，吉羅拉莫之死終結了西斯廷教皇的教廷大戰略。
西斯廷的侄子朱利烏斯·羅維萊當時已是紅衣大主教，在教皇英諾森八世時依然受重用，但當新的教皇波吉亞家族上臺之後就不得不逃亡了，直到十幾年後他才當選教皇，即儒略二世。
波吉亞家族也開始了新一波的教皇家族圈佔領地，這一波手段更狠，程度更深，因為波吉亞家族在歷史上向來以貪婪、兇惡、淫亂而著名。
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