從北伐開始，杜月笙攀上蔣介石這座靠山，兩人明裡暗裡合作多年，許多蔣介石不方便出面的敏感事以及那些不光彩的事情都是由杜月笙出面擺平的，作為回報，蔣介石力捧杜月笙成為了國民政府的新貴，炙手可熱的人物。
尤其是1927年蔣介石被迫下野時，杜月笙發動青幫弟子發動輿論，為蔣介石復位造勢，蔣介石因此感動不已，重新上臺後對杜月笙更加看重。
杜月笙流氓出身，一直盼望著擺脫白相人的身份，所以他忠心耿耿的跟著老蔣，渴望能通過為革命、為民國政府做貢獻，實現轉型。
1937年淞滬會戰失利，他是三大亨中唯一一個聽從蔣介石的建議，前往香港避難的，在旅居香港時依然與重慶當局保持聯繫，充當港滬的聯繫人，香港淪陷後，他積極聯合幫會力量解救滯留香港的國民政府政要人員，而後才救出自己的親人、門徒。
幾年英勇抗日，歷盡千難萬難，終於等到了勝利好還鄉的時候，杜月笙雄心勃勃回到上海，打算重振霸業的時候，卻發現江山已改，福禍難料。
昔日的門下客吳紹澍已經成為風光無限的上海市副市長，杜月笙心裡不是滋味，面上並未表現，吳紹澍也了解杜月笙的為人，知道他心機深沉，兩人面上謙和，暗地裡相互斡旋，爭奪接收的物資財產、房屋店鋪，在戴笠的助攻下，杜月笙扳倒了不肖門徒。
後又組建「新建會」、重整「恆社」、成為「紡織盟主」，讓人們知道杜月笙聲勢不減，一時間上門拜訪求情謝恩的人絡繹不絕，受了杜月笙好處、請杜月笙幫忙的人許多都會送些乾股，請他當董事長之類的，那段時間杜月笙掛名董事長、理事長之類的頭銜竟有80來個。
那時的杜月笙真是威風八面、權勢滔天，人們都以為杜老闆已經東山再起，殊不知他已經是強弩之弓。
先是杜月笙幾次被綁架，好在都順利脫險，接著就有人對他的心腹動手，暗箭不斷，明槍也多，杜月笙想從政，求個上海市長一職，被老蔣拒絕了，後來上海議會選議員，說是誰都可以競選，杜月笙參選了且動用手段得了最高票，入選議長，而老蔣馬上下達了他想讓潘公展入選的指示，杜月笙無奈以身體孱弱為由辭職了。
蔣家太子去上海打經濟老虎時，毫不留情的把杜月笙三子當做老虎的典型法辦了，杜月笙多方求情無用，便想拉孔祥熙下水，舉報了他兒子的公司，結果蔣家父子護短，直接結束了聲勢浩大的打虎行動。
杜月笙對蔣介石失望透了，說自己就是蔣家父子的尿壺，需要的時候就用一下，不用的時候就趕緊藏起來，所以國民黨敗退臺灣時，杜月笙怕遭到清算離開了大陸，卻沒有去臺灣，因為他知道自己失去利用價值會死的很慘。
最後他選擇了曾經戰鬥過的地方——香港，當時杜月笙身體就很糟糕了，傍身的也只有之前賣房子存在香港的45萬美元，卻要養活杜公館的一大家子，杜月笙也曾搞過幾次投資，都以失敗賠本告終，後來杜月笙基本躺在病榻上起不來了，也就不折騰了.
1951年時身體已積重難返，離開了人世，臨終前還幹了兩件出人意料的大事，其一和孟小冬成婚，給她一個名分，因其膝下無子，分財產時還特意多留給她一些，其二就是燒了一堆別人向他借錢時寫的借條，擔心自己去時候子女去要債，惹來殺身之禍。