有關阿爾茲海默病新藥九期一的質疑,綠谷製藥如此回應

記者 | 金淼

編輯 | 任悠悠

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12月29日，中國科學院上海藥物研究所主辦九期一（通用名：甘露特鈉）全球戰略發布會。

在發布會及隨後召開的媒體會上，綠谷製藥董事長呂松濤、上海藥物研究所學術所長耿美玉、九期一中國Ⅲ期臨床主要牽頭研究者肖世富及綠谷製藥副總裁李金河等人回應了近期有關九期一業內外關切的幾個問題。

這些質疑包括以下幾個方面：

在Ⅲ期臨床數據中，安慰劑組第24周情況出現突然下滑，為何與臨床一線阿茲海默治療藥物鹽酸多奈哌齊的安慰劑組在第6周出現下降情況趨勢不同；

僅憑評價量表ADAS-cog/12（阿爾茲海默病評定量表-認知量表）這一認知功能評價來判斷主要療效是否過於單一；

36周的Ⅲ期臨床試驗是否過短，以及該藥物的中長期影響如何評估。

論壇上，肖世富在分享甘露特鈉Ⅲ期試驗數據時表示，最終造成有效治療組和安慰劑組的量表評分曲線呈現出明顯的差別，就像一個「喇叭口」一樣，有三個原因在：患者入組時的嚴重程度、安慰效應及ADAS-cog的敏感性。

「病人病情越輕的時候，症狀就不大明顯，而當病人病情重、症狀比較明顯的時候，再用ADAS-cog評價的時候就會比較明顯。偏重度的病人，在第4周的時候，和安慰劑組的差值已經明顯了，到36周，就更加明顯。療效綜合分析，就形成了最終的結果。」九期一中國Ⅲ期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心肖世富教授表示。

目前業內也認識到ADAS-cog量表的不敏感，改進了很多量表以更好得反映病人的真實情況。「目前ADL-SB量表就是非常詳細的。（原來的量表）類似問日常生活能力，（比如）禮拜天可以去超市買魚，現在要求在哪裡買了什麼魚花了多少錢，這樣難度就非常大了，可以把輕的病人的情況都反映出來。」北京協和醫院神經醫學科張振馨教授表示。

ADAS-cog/12是甘露特鈉在國內Ⅲ期臨床試驗中唯一的主要終點，該終點曾被質疑存在單一性及主觀性，並且在主要終點和次要終點中，沒有生物標誌物等指標。

但按照國家藥品監督管理局藥品審評中心（簡稱CDE）2007年頒布的治療阿爾滋海默病藥物臨床試驗技術指導原則，認知功能的評價作為主要療效指標，證實短期療效的臨床試驗應至少進行持續6個月的雙盲期治療。也就是按照CDE的指導原則，甘露特鈉以認知功能為主要終點的九個月Ⅲ期臨床試驗是沒有問題的。

同場論壇上，綠谷製藥副總裁李金河公布了一項名為「綠色記憶」的全球多中心臨床試驗，將以超過2000例輕、中度阿爾茨海默病患者為研究對象，在北美、歐盟、東歐、亞太等地區的200個臨床中心開展12個月的雙盲試驗和6個月的開放期試驗，在18個月的時間內觀察藥物的療效，進一步深入驗證九期一的臨床價值。

在公布的該份計劃臨床試驗方案中，主要終點除ADAS-cog/12，還包括臨床印象變化量表CIBIC+，在探索性終點中加入了包括糞便樣本中的腸道菌群在內的等作用機制標記物終點。

在會後，李金河接受界面新聞採訪時也表示，未來的全球多中心臨床試驗中主要終點中增加了功能性終點，這是由於FDA、EMA都要求兩個終點。

關於生物標誌物方面，肖世富解釋，「實際上標誌物永遠是一個支持性的指標，因為抗老年斑一般都有標誌物，當然不是全部都有，也有沒有的，老年斑去掉了或者減少了，但是認知指標沒有上去，還是在往下走的。」

而關於9個月的試驗長度問題，按照CDE指導原則要求，甘露特鈉已經多出三個月。「有人說時間不夠是因為對比裡另一類延緩疾病進展的研究，也就是免疫治療，希望抑制某類病的生成，3個月或者6個月做完後，理論上能夠抑制，但3個月或者6個月的時候療效是很微弱的，沒有辦法做一年甚至兩年、三年。」

「有的臨床試驗做一年半、兩年甚至更長的時間（註：此前該藥被質疑時，用來對比的是禮來的solanezumab兩項III期研究，長達18個月），是常規治療的基礎上再用安慰劑，不是純粹的安慰劑治療。（研究如果顯示了療效，但沒有達到統計學意義）可能就（會持續）一年、兩年甚至更長的時間。這些失敗的藥物（如果沒有達到統計學意義），只有想辦法，拉長時間，擴大樣本。（有藥物）前面做了1000多例（患者入組），現在又是3000多例，但還是達不到要求。（而）九期一不需要。」肖世富表示。