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神經幹/祖細胞（neural stem/progenitor cell，NSPC）不僅負責早期的大腦發育，並且在成體時期通過不斷分裂產生新的神經元（Adult-born Neurons）影響大腦的學習記憶等功能。研究發現，許多基因的改變會損傷NSPC的活性，並導致包括認知障礙在內的多種神經系統疾病。
近年來，科學家發現脂質代謝對於調控小鼠成體NSPC活性和海馬區成體神經發生(Adult Hippocamapl Neurogenesis，AHN)十分重要。蘇黎世大學腦研究所的Sebasitan Jessberger研究組於2013年發現特異性的敲除小鼠成體海馬齒狀回（DG）NSPC內的脂肪酸合酶（FASN）可抑制NSPC的分裂並導致AHN水平顯著降低【1】，但是目前人們對於脂質代謝及其改變對於人體神經發生以及大腦認知功能的影響仍知之甚少。
2020年5月7日，Sebasitan Jessberger團隊（共同一作為Megan Bowers、梁桐和Daniel Gonzalez-Bohorquez）在Cell Stem Cell雜誌上發表了題為FASN-Dependent Lipid Metabolism Links Neurogenic Stem/Progenitor Cell Activity to Learning and Memory Deficits的長文，系統地報導了脂肪酸合酶介導的脂質代謝對於NSPC活性的調控以及它們與學習記憶缺陷的關係。
雖然目前關於脂類代謝對於人體NSPC（hNSPC）活性和成體神經發生調控的認識還很欠缺，但是2011年Najmabadi發表於Nature的文章報導了一個存在於脂肪酸合酶的突變體（Fasn-R1819W），而且含有該突變體純合子的個人會於幼年時期表現出顯著的智力殘疾【2】。為研究這種智力殘疾是否與該突變體可能引發的脂質代謝紊亂及NSPC活性改變有關，Jessberger團隊建立了含有該突變體的小鼠模型（Fasn-R1812W），並利用CRISP/Cas9基因編輯技術建立了含有人源突變體（Fasn-R1819W）的hNSPC和前腦類器官。
研究者們首先研究了該突變體對於成年小鼠海馬齒狀回NSPC活性及AHN的影響。結果顯示，從Fasn-R1812W小鼠的海馬齒狀回分離出的NSPC在體外培養過程中表現出顯著降低的細胞增殖；同時，體內結果結果顯示Fasn-R1812W小鼠在九個月齡表現出顯著的AHN水平下降，但是大腦其他區域的結構及功能均表現正常。因此該結果表明，Fasn-R1812W對於大腦的影響具有組織特異性。
接下來，研究者們對R1812W突變體影響NSPC的分子機理進行了研究。他們猜測R1812W突變體可能會導致齒狀回NSPC內的FASN酶性失活，進而導致NSPC增殖降低。出乎意料的是，研究者們發現含有突變體的齒狀回 NSPC胞內FASN的活性不降反升，異常升高的FASN活性造成了脂類物質在NSPC內的有害堆積。
qRT-PCR分析結果顯示，脂類物質的堆積導致了NSPC內內質網應激相關基因升高，因此研究者們推斷，R1812W突變體通激發lipogenic-ER stress影響NSPC的增殖。為進一步驗證該推斷，研究者們利用內質網應激抑制劑（4PBA和TUDCA）處理含有該突變體的NSPC。結果顯示，4PBA和TUDCA處理過的含有突變體的NSPC增殖可恢復至對照組水平。這些結果表明，Fasn-R1812W突變體會造成NSPC內異常的脂類物質堆積，並由此激活細胞內lipogenic-ER stress，進而導致NSPC增殖水平下降。
由於Fasn-R1812W小鼠的AHN水平顯著降低，為研究該突變體對小鼠行為的影響，研究者們採用了檢測參照記憶（referenece memory）類型的Morris水迷宮實驗。結果顯示，Fasn-R1812W小鼠表現出神經發生依賴的海馬區記憶功能障礙。
為進一步研究該突變體對於hNSPC功能的影響，研究者們通過CRISP/Cas9基因編輯技術建立了含有該突變體的人胚胎幹細胞來源的hNSPCs。結果顯示，該突變體可造成體外培養的hNSPC增殖水平降低，而且同樣會激發細胞內的內質網應激水平升高。接下來研究者們還建立了含有該突變體的前腦類器官，並發現該突變體會導致皮質祖細胞增殖水平下降。
本研究中，研究者們通過對發現於智力障礙患者體內的脂肪酸合酶突變體（Fasn-R1819W）的研究，首次報導了脂質代謝紊亂與NSPC活性和大腦認知功能之間存在的功能性聯繫。同時他們發現這種存在於脂肪從頭合成（de novolipogenesis）關鍵酶-脂肪酸合酶的突變，通過引發小鼠和人體NSPC內的脂質積累和內質網應激導致NSPC 增殖受損，並因此造成小鼠的AHN水平下降及神經發生依賴的海馬區記憶功能障礙。因此，本研究提供了一種通過針對NSPC中的脂質合成和/或內質網應激改善人體智力障礙的潛在治療途徑。
製版人：珂
參考文獻
1. Knobloch, M., Braun, S.M., Zurkirchen, L., von Schoultz, C., Zamboni, N., Arauzo-Bravo, M.J., Kovacs, W.J., Karalay, O., Suter, U., Machado, R.A., et al. (2013). Metabolic control of adult neural stem cell activity by Fasn-dependent lipogenesis.Nature493, 226–230
2. Najmabadi, H., Hu, H., Garshasbi, M., Zemojtel, T., Abedini, S.S., Chen, W., Hosseini, M., Behjati, F., Haas, S., Jamali, P., et al. (2011). Deep sequencing reveals 50 novel genes for recessive cognitive disorders.Nature478, 57–63