表觀基因組的代謝調控驅動致死性小兒室管膜瘤

2020-12-14 科學網

表觀基因組的代謝調控驅動致死性小兒室管膜瘤

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/5/23 21:29:45

加拿大病童醫院Michael D. Taylor、美國加州大學舊金山分校Jeremy N. Rich、匹茲堡大學Sameer Agnihotri等研究人員合作發現，表觀基因組的代謝調控驅動致死性小兒室管膜瘤。這一研究成果於2020年5月22日在線發表在《細胞》上。

研究人員證明顱後窩A（PFA）室管膜瘤在低氧狀態下得以維持，與特定代謝物的有限可用性相關，進而減少組蛋白甲基化，並增加組蛋白3第27位賴氨酸（H3K27）上的去甲基化和乙醯化。PFA室管膜瘤是在人類發育的前三個月中的細胞譜系中引發的，該譜系存在於受限的氧氣中。與其他室管膜瘤不同，PFA細胞短暫暴露於環境氧會誘導不可逆的細胞毒性。

 

PFA腫瘤表現出低水平的H3K27me3基礎水平，並且自相矛盾的是，抑制H3K27甲基化可特異性破壞PFA腫瘤的生長。靶向代謝和/或表觀基因組為患有PFA室管膜瘤的嬰兒提供了合理治療的機會。

 

據悉，顱後窩A（PFA）室管膜瘤是嬰幼兒的致命惡性腫瘤。缺乏高度復發的體細胞突變，PFA室管膜瘤被認為是表觀遺傳驅動的腫瘤，並且缺乏模型系統。

 

附：英文原文

Title: Metabolic Regulation of the Epigenome Drives Lethal Infantile Ependymoma

Author: Kulandaimanuvel Antony Michealraj, Sachin A. Kumar, Leo J.Y. Kim, Florence M.G. Cavalli, David Przelicki, John B. Wojcik, Alberto Delaidelli, Andrea Bajic, Olivier Saulnier, Graham MacLeod, Ravi N. Vellanki, Maria C. Vladoiu, Paul Guilhamon, Winnie Ong, John J.Y. Lee, Yanqing Jiang, Borja L. Holgado, Alex Rasnitsyn, Ahmad A. Malik, Ricky Tsai, Cory M. Richman, Kyle Juraschka, Joonas Haapasalo, Evan Y. Wang, Pasqualino De Antonellis, Hiromichi Suzuki, Hamza Farooq, Polina Balin, Kaitlin Kharas, Randy Van Ommeren, Olga Sirbu, Avesta Rastan, Stacey L. Krumholtz, Michelle Ly, Moloud Ahmadi, Geneviève Deblois, Dilakshan Srikanthan, Betty Luu, James Loukides, Xiaochong Wu, Livia Garzia, Vijay Ramaswamy, Evgeny Kanshin, María Sánchez-Osuna, Ibrahim El-Hamamy, Fiona J. Coutinho, Panagiotis Prinos, Sheila Singh, Laura K. Donovan

Issue&Volume: 2020-05-22

Abstract: Posterior fossa A (PFA) ependymomas are lethal malignancies of the hindbrain in infantsand toddlers. Lacking highly recurrent somatic mutations, PFA ependymomas are proposedto be epigenetically driven tumors for which model systems are lacking. Here we demonstratethat PFA ependymomas are maintained under hypoxia, associated with restricted availabilityof specific metabolites to diminish histone methylation, and increase histone demethylationand acetylation at histone 3 lysine 27 (H3K27). PFA ependymomas initiate from a celllineage in the first trimester of human development that resides in restricted oxygen.Unlike other ependymomas, transient exposure of PFA cells to ambient oxygen inducesirreversible cellular toxicity. PFA tumors exhibit a low basal level of H3K27me3,and, paradoxically, inhibition of H3K27 methylation specifically disrupts PFA tumorgrowth. Targeting metabolism and/or the epigenome presents a unique opportunity forrational therapy for infants with PFA ependymoma.

DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.047

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30553-5

Cell：《細胞》，創刊於1974年。隸屬於細胞出版社，最新IF：36.216

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