室管膜瘤是兒童中樞神經系統的第三大腫瘤,佔比6%~12%,顱內表現更為常見,尤其是後顱窩,室管膜瘤患兒的中位診斷年齡為5歲,且25%~40%的患兒<2歲。室管膜瘤在成人中少見,主要累及脊髓,在成人中樞神經系統腫瘤中佔3%-6%。本文根據指南,就不同年齡、不同階段的室管膜瘤的治療進行相關解讀。
1.室管膜瘤分類及生存期預後
室管膜腫瘤起源於神經外胚層,手術在室管膜瘤的治療中起著關鍵的作用,因為全切除可以改善預後。如果病理檢查證實了惡性特徵,並且MRI研究顯示腫瘤殘留,則應討論是否放療。總的來說,兒童5年無進展生存率(PFS)為23%-45%,5年生存率為50%-60%。中位復發時間在診斷後2年內。成人5年期和10年期PFS發生率分別為74.6%-79.5%和58.9%-65.6%。基於人群的流行病學數據報告室管膜腫瘤患者的5年和10年總生存率(OS)分別在80.1%和86.1%和75.6-81.0%之間。
圖:室管膜瘤分類(2007)
關於室管膜瘤患者治療的前瞻性研究僅在兒童人群中進行,而較小的回顧性系列研究可用於成人患者。下文將詳述成人及兒童新診斷、復發性顱內室管膜瘤及脊髓室管膜瘤治療策略,幫助患者詳細了解治療規範,少走彎路。
2.成人新診斷顱內室管膜腫瘤的治療
成人顱內室管膜瘤是一種罕見的腫瘤,WHOⅡ級腫瘤比WHOⅢ級間變性腫瘤更常見。
手術被認為是標準治療的第一步,也是極關鍵的一步。INC世界神經外科顧問團成員、世界神經外科聯合會WFNS教育委員會主席、德國INI國際神經學研究所Helmut Bertalanffy(巴特朗菲)教授也在其世界神經外科聖經式教科書《Youmans Neurological Surgery》中結合案例明確指出手術在室管膜瘤的治療中的關鍵作用,因為全切腫瘤是改善預後的極重要前提和保障(圖1)。在大多數研究中,切除程度已成為預後的極重要的預測因素之一。在一系列回顧性的WHOⅡ級室管膜瘤成人中,5年和10年的OS發生率分別為86.1%和81%。術前KPS、切除範圍和腫瘤位置是OS的獨立預後因素。特別是,全切除術(GTR)是指術後48小時內MRI上對比後T1和T2加權圖像上無殘留病變,幕下位置與手術時間延長有關。GTR和腫瘤位置也是預測無進展生存率(PFS)的獨立因素。相反,不完全切除會增加腫瘤復發和腦脊液播散的風險。然而,在後顱窩腫瘤中,顱神經和腦幹血管系統的包裹可能會限制可切除性。如果腫瘤切除後仍有持續性腦積水,則需行分流或內鏡下腦室造瘻術。
圖1:案例,A和B,術前冠狀動脈MR,一位32歲男性患者由於左腦室充滿一個巨大的室管膜瘤而出現顱內壓升高的症狀。C-F,術後電腦斷層掃描顯示腫瘤完全切除。術後無神經功能缺損。
在成人中,人們一致認為,對於間變性室管膜瘤(WHOⅢ級)和不完全切除術後室管膜瘤(WHOⅡ級)患者,術後放療應納入治療標準。相反, 術後放射治療在II級室管膜瘤接受GTR治療中的作用仍存在爭議。在包括顱內WHOⅡ級室管膜瘤患者在內的2項大型回顧性研究中,沒有發現放療與PFS或OS有顯著相關性。然而,在法國的研究中,接受術後放療的未完全切除腫瘤的亞組的PFS和OS比沒有放療的患者長。
顱內室管膜下瘤是一種罕見的WHOⅠ級腫瘤。手術切除後可以期待長期存活,儘管有報導稱邊界不清與較短的PFS相關。術後放射治療僅適用於部分或次全切除的患者。
表1:成人新發顱內WHOⅡ-Ⅲ級室管膜腫瘤治療建議
圖:研究證據分類說明:等級越低越佳
3.兒童新診斷顱內室管膜腫瘤的治療
超過一半的小兒室管膜瘤發生在3歲以下的兒童,約三分之二的腫瘤位於後顱窩。
手術和放療是治療兒童室管膜瘤的主要方法。切除程度是極重要的預後因素(圖2),但病變部位(如累及橋小腦區的後顱窩腫瘤)可因累及下顱神經和腦幹而限制手術;因此,不完全切除在這些患者中很常見。在GTR的情況下,5年的OS約為70%,但不完全切除的OS要低得多。當第一次切除不全時,第二次手術機率很大。
圖2:案例,術前軸位(A和B)、冠狀位(C)和矢狀位(D)MR的3歲女孩意識障礙。最初,外腦室引流放置治療閉塞性腦積水。E、術中神經導航輔助下仰臥位手術。F-H、術後MR顯示間變性室管膜瘤完全切除。術後平安無事,預後良好。
兒童顱內室管膜瘤術後放療的優勢已被證明是局部控制和生存率。一項義大利的研究報告了在術後放療後嘗試GTR,結果顯示7年的局部控制、無事件生存率(EFS)和OS分別為83.7%、69%和81%。研究顯示,立體定向放療改善了局部控制、EFS和OS,沒有明顯增加晚期神經功能缺陷。因此,對於3歲以上的兒童,建議術後放療劑量為59.4 Gy,而對於年滿18個月的兒童或神經狀態改變的兒童,其劑量可降低到54Gy。這個即使是12到18個月的孩子也是如此。作為局部控制仍然是治療的首要目標,有人提出了在常規放療的基礎上應用低分割立體定向技術來補償不完全手術的可能性。在義大利的一項前瞻性臨床試驗中,除了放療和化療外,首次手術後有殘留疾病的患者5年的PFS率高於58%。一項前瞻性研究表明,超分割放療是安全的,但與標準分割治療方案相比,不會帶來任何轉歸益處。
放療對幼兒的毒性是值得關注的,調強放射治療被用來限制晚期後遺症。研究人員開發了一個結合劑量-體積數據和臨床因素的模型來預測智商(IQ)結果,並得出結論:輻射劑量仍然是影響智商結果的極具臨床意義的決定因素,甚至很低像<20gy的劑量,輸送到幕上大腦,對智商有影響。質子治療可以替代傳統的光子放療,因為它可以避免暴露在大腦幕上室和聽覺結構的劑量,以減少神經認知障礙,在這方面,初步數據令人鼓舞。另外,儘管進行了深入的研究,化療在兒童中的作用仍未得到證實。
表二:兒童新發顱內WHOⅡ-Ⅲ級室管膜腫瘤治療建議
4.成人和兒童復發性顱內室管膜腫瘤治療
室管膜瘤復發後再次手術和放療的案例越來越多,復發再次手術已被證明可以明顯改善預後。只要有可能,應建議再次手術和/或再次照射。然而,如果在第一次手術中由於位置限制只能實現不完全切除,那麼在再次手術中也會面臨同樣的限制;因此,在這些情況下,再次手術對於神經外科醫生及醫療機構的選擇一定要謹慎。在接受再次手術的兒童中,GTR的5年EFS率為19%,不完全切除的為14%,沒有重複手術的為8%。
成人和兒童都可以進行再放療,既可以進行完整療程的分次照射或者大分割立體定向照射或者質子療法,並且可以實現持久的反應。化療在治療成人復發性室管膜瘤中的作用尚不清楚,只有在局部治療方案(手術和放療)用盡時才考慮。表3:兒童及成人復發顱內室管膜腫瘤治療建議
5.脊髓室管膜腫瘤的治療
脊髓室管膜腫瘤在成人中比在兒童中更常見。它們包括WHOⅠ室管膜瘤和MPE(黏液乳頭型室管膜瘤),以及WHOⅡ級和Ⅲ級(間變性)室管膜瘤。脊髓室管膜瘤的預後比脊髓星形細胞瘤好,但除GTR外,影響預後的因素尚未確定。由INC世界神經外科顧問團成員、世界神經外科聯合會(WFNS)立體定向與功能神經外科委員會主席德國Joachim K. Krauss教授曾主導研究的《Surgical Treatment of Spinal Ependymomas: Experience in 49 Patients》中分析了MHH(Hannover Medical School)18年間49名患者的治療結果,其中72%的患者獲得了全切除,指出全切除是治療脊髓室管膜瘤的首選方法,在疾病早期、神經症狀較輕時進行手術時預後較好。以下兩則案例均由Krauss教授為其手術,且都實現了全切(圖3和圖4)。
圖3:(A) 35歲女性,術前T1MR顯示頸3-5佔位。(B) T2MRI顯示延髓廣泛水腫。(C) 術後12天T1MRI顯示,腫瘤全部切除。(D) 術後T2MRI顯示水腫幾乎完全消失。
圖4:(A) T2MR顯示腫瘤連續累及頸髓、胸髓6個節段,同時伴有顱骨和延髓尾側的空洞。(B) 腫瘤完全切除後3個月的核MR顯示空洞幾乎完全消失。
顯微外科技術的進步使得GTR整體優於部分次全切除,成為脊髓室管膜瘤的標準治療方法。在大多數情況下,GTR可以執行良好的功能結果。由於良好的功能結果與手術時腫瘤較小和良好的神經狀態有關,因此在疾病的早期考慮切除。當GTR因脊髓或神經根浸潤而不可行時,一般採用術後局部放療。最近對348例WHOⅡ級和Ⅲ級脊髓室管膜瘤患者的文獻進行了回顧,這些患者接受了已知切除範圍(GTR或STR)的手術,術後有或沒有放療。多因素分析後,手術切除程度和腫瘤分級是影響OS和PFS的獨立預後因素,放療延長了STR患者的PFS:單純STR治療的患者PFS中位數為48個月,STR加放療的患者中位PFS為96個月。
表4:兒童及成人脊髓WHOⅡ-Ⅲ級室管膜瘤的治療建議
對MEP進行了大量的回顧性研究,包括183名患者的大型多機構系列研究,10年OS為92.4%,5年和10年PFS分別為69.5%和61.2%。84%的患者局部復發,9.3%的患者出現軟腦膜擴散。切除程度是預測局部控制的一個主要獨立因素。然而,不規則的形狀、與周圍神經根的接觸和粘液樣基質的產生,特別是在終絲中,會大大增加手術難度。一項由監測、流行病學和最終結果(SEER)項目的患者分析證實,10年後的OS超過90%。骶前MPE較終絲/馬尾區MPE預後差。
與單純手術治療的患者相比,術後放療,尤其是高劑量(≥50gy)放療可提高局部控制率和PFS(10-yPFS從˂40%提高到70%),耐受性好,無明顯的遲發毒性。一個關於成人脊柱MPE患者的小系列研究表明,GTR聯合輔助放療的患者比GTR治療的患者有更好的局部控制但是獨自一人,需要前瞻性的證實性數據。MPE在兒童中很少見。儘管患者經常出現播散性腫瘤和/或在治療後發展為復發或進行性疾病,SEER資料庫中5年和10年的OS估計分別為97%和95%。表5:粘液樣乳頭狀室管膜瘤(WHO I級)治療建議
總 結
室管膜瘤是一種具有挑戰性的腫瘤,手術切除仍是治療的主要手段。在中樞神經系統中只有少數其他腫瘤實體,技術高超及成功經驗豐富的神經外科醫生的技能對提高生存率和生活質量有重要作用。因此,它仍然被廣泛認為是一種「外科疾病」。輔助治療僅限於放療,然而,放療在這些腫瘤的治療中起著不可避免的作用。目前,化療在治療本病方面還沒有取得相當大的成功。然而,分子生物學研究的進展正在改善我們對這些腫瘤生物學特性的理解,並可能在不久的將來為尋找特定的室管膜瘤靶點和治療方法提供機會。
參考資料:
1. Helmut Bertalanffy . Ventricular Tumors . YoumansNeurological Surgery . 2011
2.Joachim K. Krauss.Surgical Treatment of Spinal Ependymomas: Experience in 49Patients.WORLD NEUROSURGERY.2018
3.EANOguidelines for the diagnosis and treatment of ependymal.DOI: 10.1093/neuonc/nox166