2018年4月, 北京師範大學認知神經科學與學習國家重點實驗室薛貴教授在國際權威認知神經科學雜誌《Trends in Cognitive Sciences》在線發表了題為The Neural Representations Underlying Human Episodic Memory的single-author綜述文章。對實驗室多年的研究進行了系統性總結。
薛貴教授在2010年的Science文章中提出了記憶的神經激活模式再現假說, 發現更好的記憶效果伴隨著學習時更高的神經表徵相似性。此後, 薛貴實驗室針對這一假說開展了多項進一步實驗研究，為這一假說提供了強有力的證據。
圖1：記憶表徵的理論框架
(1)通過高時間解析度的EEG技術, Lu(2015)的研究進一步證明了在記憶的編碼過程中會發生對之前記憶的神經激活模式再現(學習階段提取)；
(2)正常老化伴隨著大腦神經表徵精度的下降，在行為上表現為情景記憶的衰退 (Zheng et al., 2017)，這種神經表徵也受到大腦前額葉的調控（Xue et al., 2013; Lu et al., 2015; Zheng et al., 2017）。
(3)在提取階段，大腦多個區域都會產生編碼時神經激活模式再現的現象(學習-測試神經編碼相似性)。重要的是, 不同於感知覺區域較為精確的再現, 提取過程中記憶表徵模式在高級皮層中是以一種抽象了的形式得以再現, 神經表徵從記憶的編碼到提取階段發生了轉化（Xiao et al., 2017)。
(4)採用大腦全局模式相似性的分析方法，考察了學習材料的記憶表徵與情景記憶空間的其它材料的表徵的相互作用對記憶強度的影響。這種全局相似性可以解釋記憶的生命詞優勢（Xiao et al., 2016），同時也能解決錯誤記憶的產生（Ye et al., 2016）。
(5)通過tDCS刺激前額葉，可以提高神經激活模式再現，並且增強記憶（Lu et al., 2015）。
這些結果表明神經激活模式再現可以很多記憶現象提供機制性的解釋。
此後，薛貴教授繼續對記憶的機制進行深入研究，陸續在PNAS、JNS和eLife等雜誌發布研究成果。
1
2020年12月7日薛貴教授課題組在PNAS在線發表了題為Stable maintenance of multiple representational formats in human visual short-term memory的研究論文。研究發現視覺短時記憶中保持了高級視覺和語義兩種表徵形式。這些表徵通過和海馬低頻相位耦合以維持穩定的工作記憶。視覺短時記憶是個體對外部世界建立連續穩定感知，並進行高級認知的基礎。早期猴子電生理研究認為短時記憶的信息存儲是通過前額葉的持續放電來實現，但這一機制假說存在很多局限。另外，以前工作記憶通常採用簡單視覺刺激，但是對於自然物體的工作記憶的表徵內容及其動態變化屬性仍不清楚。本研究採用了經典的延遲匹配任務，利用癲癇病人顱內腦電記錄技術，並結合深度神經網絡模型和語義模型等分析方法，深入探究了視覺短時記憶表徵形式，以及這些表徵在時間上的動態變化。
圖1 實驗範式，電極位置和表徵相似性分析示意圖
研究發現，視覺短時記憶保持的內容存在兩種不同的表徵形式，且這兩種表徵源於不同編碼階段。其中，第一種表徵形式，源於較早期的編碼階段（刺激呈現後250-770ms），主要反映高級視覺表徵；第二種表徵形式源於較晚期的編碼階段（刺激呈現後的1000-1980ms），主要反映抽象的語義信息。在短時記憶保持階段，這兩種表徵形式整體上表現穩定，沒有發生強度的衰退和內容的轉換。然而，在更精細的時間尺度上，這兩種表徵的強度存在非周期性的波動，而且表徵強度的變化和海馬低頻相位之間存在耦合。
這一結果挑戰了傳統短時記憶的理論模型，對人腦複雜工作記憶的機制具有重要啟發。同時，該研究也表明利用癲癇病人顱內腦電記錄為研究手段，在揭示人腦學習和記憶等高級認知功能中存在獨特重要的價值。
圖2 研究結果總結示意圖
該項目是薛貴教授團隊與引智專家德國波鴻魯爾大學Nikolai Axmacher教授團隊，以及首都醫科大學宣武醫院遇濤教授，倪端宇教授和任連坤教授的緊密合作下完成。論文第一作者劉婧是國家重點實驗室在讀博士生，德國波鴻魯爾大學Hui Zhang博士為共同第一作者，薛貴教授為本文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重點項目（31730038），中國-以色列國際合作研究基金（31861143040）等項目的資助。
文章連結：Liu, J., Zhang, H., Yu, T., Ni, D., Ren, L., Yang, Q., Lu, B., Wang, D., Heinen, R., Axmacher, N., & Xue, G. (2020). Stable maintenance of multiple representational formats in human visual short-term memory.Proceedings of the National Academy of Sciences.
2
2020年5月18日薛貴教授課題組在eLife在線發表了題為Retrieval practice facilitates memory updating by enhancing anddifferentiating medial prefrontal cortex representations的研究論文，發現測試練習可以促進記憶更新，其中的一個重要機制就是加強並分化了內側前額葉皮層（MPFC）的表徵。
我們生活在一個高度動態的環境之中，將舊的記憶更新為新的、更適應當下環境的信息對於我們的生存與發展具有十分重要的意義。雖然大量的心理學研究都發現測試練習（retrieval practice）可以有效促進長時記憶的保持與更新，但是這一方法改善記憶的神經機制目前尚不清楚。目前流行的理論包括（1）測試比重複學習難度更大，可以調用更多的大腦資源；（2）測試可以抑制舊記憶，降低衝突。
通過一個三天的記憶更新實驗範式，本研究要求被試通過測試（retrieval practice）或者重複學習（Restudy）兩種方法將已經充分學習的聯繫記憶A-B更新為新的記憶A-C。通過三個行為實驗，本研究發現測試相比於重複學習可以更好增強新記憶A-C，減少舊記憶A-B的幹擾，但同時並沒有直接抑制舊的記憶。
圖1：實驗設計與行為結果
通過結合功能性核磁共振成像與多體素模式分析技術，本研究進一步發現，測試練習導致MPFC產生了更強的A-C記憶表徵，但同時還保留相當強度的舊記憶（A-B）的表徵。與之相反，測試降低了感知覺皮層（例如腹側視覺區域，VTC）對於舊記憶的表徵，對新記憶的表徵也有下降的趨勢。另外，在學習過程中，測試練習條件下MPFC的新記憶的表徵強度可以預測隨時的學習效果，而重複學習條件VTC的新記憶表徵強度可以預測隨後學習效果。第三，在測試練習過程中，舊記憶也被更強的激活，舊記憶的激活與後續記憶改變直接相關。這一結果說明了測試練習可以同時激活新舊記憶，並在MPFC區域形成分化的新舊記憶表徵，從而減小記憶幹擾，促進記憶更新。另外，測試練習也降低了對於感知覺皮層表徵的依賴，從而達到更持久記憶的效果。
這一發現揭示了測試練習促進記憶的新機制，為有效學習的神經激活模式再現假說（Xue，2018）提供了進一步的證據支持，並且表明激活模式再現不僅可以促進記憶的鞏固，還有助於整合和區分不同記憶。
圖2：最終記憶測試中新記憶（target）與舊記憶（competitor）的神經表徵再現
論文連結：
Ye,Z., Shi, L., Li, A., Chen, C., & Xue, G. (2020). Retrieval practicefacilitates memory updating by enhancing and differentiating medial prefrontalcortex representations. Elife, 9, e57023.
3
2019年4月29日，薛貴教授課題組在Journal of Neuroscience在線發表了題為 Spaced Learning Enhances Episodic Memory by Increasing Neural Pattern Similarity Across Repetitions 的研究論文，揭示了分散學習效應的重要神經機制，發現分散學習通過提高神經激活模式的再現來促進長時記憶表現。該研究為有效學習的神經激活模式再現假說（Xue et al., 2010; 2018）提供了進一步有力支持。
分散學習效應是學習領域中最為經典和穩定的效應之一。早在100多年前，艾賓浩斯就發現，與立即重複學習相比，間隔一定時間之後再進行重複更有利於信息的長久保存。在心理學長期的研究中，雖然有諸多理論和計算模型試圖解釋該效應，但始終缺乏針對性的神經數據對不同的模型進行檢驗。薛貴實驗室早期的工作發現，分散學習可以促進記憶，同時也能夠降低重複學習時神經重複抑制效應，說明分散學習可以增加學習過程的大腦工作強度，從而提升記憶（Xue et al., 2011; Zhao et al., 2015）。但這種增強的大腦活動如何調節編碼的表徵和激活模式再現，其機制尚不清楚。
圖1：實驗設計和行為結果
通過使用高時間解析度的頭皮腦電技術和時空表徵相似性方法，本研究首先驗證了之前的研究發現，即記憶編碼過程中對先前學習的神經激活模式再現是有效重複學習的關鍵（Lu et al., 2015）。更重要的是，與集中重複相比，分散學習下這一與記憶有關的激活模式再現程度更優，即分散學習下晚期時間窗的時空模式相似性高於集中重複。
那麼，為什麼分散學習下反而會有更優的模式再現？與我們之前的研究結果一致，分散的重複可以有效減弱行為和N400成分的重複啟動效應，從而導致更強的提取活動（更強的LPC）。這一結果提示，隨著重複學習間間隔的增加，工作記憶空間中前次經驗表徵消退更多。由此，分散學習下對前次經驗提取努力程度更大，再現程度也更深。這一結果為了解人腦有效學習的機制，以及分散學習如何促進記憶提供了新的視角。
圖2：分散學習通過提升有效神經激活模式再現來促進長時記憶
論文連結：Kanyin Feng, Xiao Zhao, Jing Liu, Ying Cai, Zhifang Ye, Chuansheng Chen, Gui Xue (2019) Spaced learning enhances episodic memory by increasing neural pattern similarity across repetitions Journal of Neuroscience, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2741-18.2019
4
2019年2月14日，美國科學院院刊PNAS在線發表了北京師範大學認知神經科學與學習國家重點實驗室副教授朱皕、薛貴教授、引智計劃專家/美國加州大學爾灣分校陳傳升教授和Elizabeth F. Loftus教授等人合作研究的最新成果，從學習與測驗階段記憶表徵的多重交互角度，揭示了人類錯誤記憶的神經機制。雖然人們都希望自己的記憶準確而持久，但錯誤記憶時常發生。例如，當學習一系列語義相似的詞後（如圖1A，「做夢」、 「叫醒」、「床鋪」、「呼嚕」等），人們在記憶測驗中不僅會把已學詞（如，「做夢」）判斷為學過（即「真實記憶」），而且還常把沒學過但語義相似的誘餌詞（如，「睡覺」）也判斷為學過（即「錯誤記憶」），但極少會把沒學且語義無關的詞（如，「鋼筆」）判斷為學過。更有趣的是，常言道：「眼見為實，耳聽為虛」。如果學習時採用聽覺呈現，而測驗時採用視覺呈現，那麼在這種情況下人們會產生更多錯誤記憶（如圖1B）。此外，在法庭問詢中，這種感覺通道的變化也更容易為目擊證人植入虛假記憶。記憶不僅是對學習材料本身的編碼提取，還涉及學習測驗中多種記憶表徵的複雜交互作用，即學習的「多表徵交互理論」（Xue, 2018, TICS）。我們先前對人類錯誤記憶的基因-腦-行為研究發現：錯誤記憶與視聽能力、感知覺皮層腦結構及神經遞質基因有關（Zhu et al., 2010, Memory; Zhu et al., 2013; NLM; Zhu et al., 2016, BSF）。但是還不清楚為什麼學習測驗的感覺通道差異會引發更多錯誤記憶，也不了解學習測驗的神經全局模式在其中起什麼作用。
圖1. 錯誤記憶實驗流程與行為結果及神經機制示意圖。A：實驗流程。學習一系列語義相似詞後，在記憶測驗中對三類詞（已學詞、誘餌詞、無關詞）進行是否學過的判斷。包括聽學視測（AV）、視學視測（VV）、聽學聽測（AA）、和視學聽測（VA）四組。B：行為結果。與另外三種條件（VV、AA、VA）相比，聽學視測（AV）時真實記憶最低，且錯誤記憶最高（已控制對無關詞的選擇率）。C：神經機制。與視學視測（VV）相比，聽學視測（AV）產生更多錯誤記憶的原因在於：（1）視覺皮層的真實記憶信號更弱，（2）額葉的監控機制更弱，（3）編碼時更加依賴顳極的語義編碼。
在以往研究的基礎上，本研究採用功能磁共振腦成像技術和基於模型的多體素模式分析方法，計算了學習編碼和測驗提取階段神經全局模式相似性（encoding–retrieval neural global pattern similarity），以及學習編碼階段神經全局語義相似性（encoding neural global semantic similarity）等指標。首次發現, 聽覺學習視覺測驗（AV）比視覺學習視覺測驗（VV）引發更多錯誤記憶的原因在於：（1）視覺皮層的真實記憶信號更弱，（2）額葉的監控機制更弱，（3）編碼時更加依賴顳極的語義編碼（如圖1C）。該研究系統闡明了錯誤記憶產生的神經機制，同時進一步支持並擴展了學習記憶的「多表徵交互理論」，對了解人類記憶的重構本質具有重要科學意義，對學習與教育實踐、目擊證人法律法規制定具有重要應用價值。
Zhu, Bi（朱皕）, Chen, Chuansheng（陳傳升）, Shao, Xuhao（邵旭浩）, Liu, Wenzhi（劉文志）, Ye, Zhifang（葉智方）, Zhuang, Liping（莊理平）, Zheng, Li（鄭麗）, Loftus, Elizabeth F.（伊莉莎白·洛夫特斯）, and Xue, Gui（薛貴）. (2019). Multiple interactive memory representations underlie the induction of false memory. Proceedings of the National Academy of Sciences, 201817925. doi: 10.1073/pnas.1817925116.
其他參考文獻:Xue, G. (2018). The Neural Representations Underlying Human Episodic Memory. Trends in Cognitive Sciences.
Xue, G., Dong, Q., Chen, C., Lu, Z., Mumford, J. A., & Poldrack, R. A. (2010). Greater neural pattern similarity across repetitions is associated with better memory. Science, 330(6000), 97-101.
Xue, G., Dong, Q., Chen, C., Lu, Z. L., Mumford, J. A., & Poldrack, R. A. (2012). Complementary role of frontoparietal activity and cortical pattern similarity in successful episodic memory encoding. Cerebral Cortex, 23(7), 1562-1571.
Lu, Y., Wang, C., Chen, C., & Xue, G. (2015). Spatiotemporal neural pattern similarity supports episodic memory. Current Biology, 25(6), 780-785.Ye, Z., Zhu, B., Zhuang, L., Lu, Z., Chen, C., & Xue, G. (2016). Neural global pattern similarity underlies true and false memories. Journal of Neuroscience, 36(25), 6792-6802.Xiao, X., Dong, Q., Chen, C., & Xue, G. (2016). Neural pattern similarity underlies the mnemonic advantages for living words. Cortex, 79, 99-111.Xiao, X., Dong, Q., Gao, J., Men, W., Poldrack, R. A., & Xue, G. (2017). Transformed neural pattern reinstatement during episodic memory retrieval. Journal of Neuroscience, 37(11), 2986-2998.
Zheng, L., Gao, Z., Xiao, X., Ye, Z., Chen, C., & Xue, G. (2017). Reduced fidelity of neural representation underlies episodic memory decline in normal aging. Cerebral Cortex, 1-14.