2020年10月5日，美國安進公司宣布備受關注的KRAS靶向藥物Sotorasib（AMG510）II期臨床試驗結果為陽性，這一項名為CodeBreak 100的臨床試驗評估了126名存在KRAS基因G12C位點突變的病人，患者都為非小細胞肺癌患者。這些患者在靶向治療和免疫治療都未能達到好的治療效果。
目前包含一半的患者仍在接受治療。包含治療應答時間在內的治療指標數據讓人鼓舞。
圖1 安進公司宣布Sotorasib（代號AMG510） II期臨床試驗結果陽性
Sotorasib作為首個進入人體臨床試驗的靶向KRAS基因G12C位點的口服抑制劑,其研究進展一直備受關注。在2020歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，也公布了AMG510的臨床試驗CodeBreaK100的非小細胞肺癌（NSCLC）亞組數據，再次證實了AMG510對NSCLC患者的優異抗腫瘤活性和安全性。
棘手的「KRAS突變」
作為實體腫瘤最常見的致癌基因之一，KRAS突變大約出現在30% 的腫瘤中，包括90%的胰腺癌，50%的結腸癌和25%的肺癌，其中特定位點G12C在非小細胞肺癌（NSCLC）的突變機率高達13%。（圖1）
圖2 KARS G12C及AMG510簡介
簡單來說，KRAS基因的致病原理是KRAS蛋白與GDP結合，將大量GDP活化為GTP。細胞增殖的開關被打開，細胞開始不受控制的增殖擴散，發展為腫瘤。通常，帶有KARS基因突變的患者預後都不太樂觀。
針對KARS的小分子抑制劑的多次研究均以失敗告終，KRAS也成為了公認的「最不能開發藥物的癌症靶點」。直到AMG510的出現，打破了「不可成藥」靶點的魔咒，開創了KRAS靶點治療的先河。
萬眾矚目的「AMG 510」
AMG510是一種新型的小分子KRAS抑制劑，通過與KRAS蛋白牢固的結合，阻止GDP轉化為GTP，從而特異性地、不可逆地抑制KRAS，阻止腫瘤細胞的增殖擴散。
2018年8月，AMG510在Clinical Trials註冊了臨床I期試驗（NCT03600883），這項研究是多中心，開放標記的I期研究。招募先前用標準療法治療後且患有局部晚期或轉移性KRAS p.G12C突變的實體瘤患者，用180mg/360mg/720mg/960mg 四種劑量的AMG510進行治療。主要研究終點是藥物安全性，次要研究終點是藥代動力學和客觀反應。（圖2）
圖3 CodeBreaK100研究設計
AMG510既往數據回顧
2019年ASCO和2019年第20屆世界肺癌大會（WCLC）都主要是針對NSCLC亞組進行報導，展示了AMG 510驚豔的臨床數據和良好的安全性。
ASCO 2019：AMG510數據第一次驚豔了眾人，對10名NSCLC患者總的疾病控制率高達90%。
入組的10名NSCLC中，5名患者（50%）達到部分緩解（PR）。4名患者病情穩定（SD），即總的疾病控制率高達90%；18名結直腸癌和1名闌尾癌患者總的疾病控制率達74%。
WCLC 2019：擴大研究人群，客觀緩解率達48%，延續ASCO2019的喜人數據。
入組的23名NSCLC中，客觀緩解率（ORR）高達48%；接受最高劑量960mg的患者客觀緩解率（ORR）最高，高達54％，疾病總的控制率達到100%。安全性方面，沒有觀察到劑量限制性毒性，也沒有發生停藥的不良事件。
既往的I期臨床研究結果證實了AMG 510對晚期KRAS p.G12C突變實體瘤患者具有一定的抗腫瘤活性及具有良好的耐受性。憑藉著可喜的數據，AMG 510分別獲得 FDA 批准治療NSCLC和結直腸癌（CRC）的孤兒藥資格。WCLC2019更新的臨床數據使其被FDA授予「快速通道」用於治療經治的具有KRAS p.G12C突變的 NSCLC 患者。
2020ESMO:AMG510精彩繼續
此次ESMO公布的研究納入具有KRAS p.G12C突變陽性的59例經治的晚期NSCLC患者，接受不同劑量的AMG510治療：180 mg（n = 3），360 mg（n = 16），720 mg（n = 6）和960 mg（n = 34）。患者的既往中位治療線數為3，89.8%既往接受過PD1/PD-L1免疫治療，30.5%患者在入組時有腦轉移。（圖3）
圖4 AMG510治療NSCLC的患者基本特徵
研究結果
在主要研究終點方面，沒有觀察到劑量限制的毒性作用或與治療有關的死亡病例發生。共有39例（66.1%）患者發生了與治療相關的不良反應；11例（18.6%）患者發生了3級或4級不良反應。（圖4）
圖5 AMG510治療NSCLC的患者治療相關不良反應情況
在療效觀察方面，隨訪時間截止2020年6月1日，中位隨訪為11.7個月。
59例NSCLC中
客觀緩解率ORR為32.2%，即有19例患者有完全或部分客觀反應，也就是可見的腫瘤病灶完全消失或部分消失；
疾病控制率（DCR）為88.1％，即52例患者達到了疾病控制；
圖6 AMG510 治療NSCLC的療效
總人群的中位緩解時間（DOR）為10.9個月，中位無進展生存期（mPFS）為6.3個月。
值得注意的是，在960mg劑量組中的ORR為35.3%，DCR為91.2%。這表明960 mg是可耐受的最有效劑量。（圖5、6）
圖7 AMG510 治療NSCLC的療效
總的來說，CodeBreaK100研究的亞組結果沒有讓我們失望。AMG510對KRASp.G12C突變的NSCLC患者優越的抗腫瘤活性和安全性得到進一步證實。根據基線情況，入組患者的既往治療中位線數為3，已接受多種治療方式耐藥。而AMG510仍能展現出有效、持久的治療效果，大大地增強了我們攻克KRAS的信心。
總結
在NSCLC的治療中，EGFR、ALK、ROS1等靶點已被一一攻克，只有KRAS基因仍讓人束手無策。AMG510成為了這一領域的排頭兵，突破了KRAS靶向藥物的難成藥性，憑藉優異的臨床數據為晚期實體瘤患者帶來了新的治療希望。這樣的結果已經足以振奮人心。我們也將持續關注後續的臨床研究，期待該藥帶來更多的治療奇蹟。
參考文獻
1.https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/
2.David S.Hong.et al.ESMO Virtual Congress 2020.
3.D.S. Hong.et al.N Engl J Med.2020 Sep 24;383(13):1207-1217.
4.Andrew M Waters, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 Sep 4;8(9):a031435.