2020年4月14日訊 /
生物谷BIOON /——雖然使用抗逆轉錄病毒療法(ART)可以減輕人類HIV感染的許多負面影響，但在減少認知影響方面，醫學上並沒有取得同樣大的進展。半數HIV患者患有與HIV相關的神經認知障礙(HAND)，其表現形式多種多樣，從健忘和困惑到行為改變和運動缺陷。
為了更好地理解手HAND的機理，來自賓夕法尼亞大學牙科醫學院和佩雷爾曼醫學院以及費城兒童醫院的研究人員將他們的互補專業知識結合在一起，利用三種被認為參與其中的腦細胞創建了一個實驗室模型系統。該模型由博士生Sean Ryan領導，他由賓夕法尼亞大學牙醫學院的Kelly Jordan-Sciutto和賓夕法尼亞大學醫學院的Stewart Anderson共同指導的。該模型概括了愛滋病病毒感染和抗逆轉錄病毒治療如何影響大腦的重要特徵。
圖片來源：Sean Ryan
"坦率地說，我們通常在愛滋病領域使用的模型有很多弱點，"這篇論文的共同通訊作者Jordan-Sciutto說。這篇論文發表在《
幹細胞報告》(Stem Cell Reports)雜誌上。"這個系統的強大之處在於，它讓我們能夠以一種比其他模型更貼近患者的方式，來研究人源的不同細胞類型之間的相互作用。"
除了研究愛滋病毒，研究小組的成員還計劃使用相同的模型來闡明其他疾病的神經機制，如精神分裂症、阿爾茨海默病，甚至正常衰老。
這篇論文的共同通訊作者Anderson說："我們正在與許多同事合作，利用這個系統來研究阿爾茨海默病和精神分裂症。我們知道培養的成分與這些疾病相互作用，這為我們提供了一種新的混合搭配方式，來了解某些細胞是如何對神經元造成損傷的。"
事實上，創建這個模型的動力並不是來自於對HIV的研究，而是來自於Ryan在Anderson的精神分裂症實驗室裡所做的工作。
"我們一直在研究小膠質細胞的作用，它是中樞神經系統的常駐免疫細胞，" Ryan說，他是這項研究的第一作者。"我們想看看精神分裂症患者的小神經膠質是否會發生機械變化。"
為了做到這一點，Ryan和Anderson對使用人類細胞誘導的多能
幹細胞很感興趣。多能
幹細胞是指通過重新編程使之類似於胚胎
幹細胞的成體細胞，這些細胞可以被誘導分化成各種不同的細胞類型。
但精神分裂症是一種複雜的疾病，有多種
遺傳和環境因素，表現形式也很廣泛。他們沒有著眼於複雜的東西，而是試圖將他們的新系統應用到一種同樣會造成神經損傷的疾病上，但這種損傷的方式更為戲劇化，而且小膠質細胞也與之有關：愛滋病毒/愛滋病感染。
他們找到了Jordan-Sciutto，他在研究HAND機制方面有著豐富的經驗，並且渴望有機會開發出一種比現有模型更好的模型。科學家們一起確定了他們最感興趣的三種細胞類型：神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞。
神經元不會直接感染HIV，但已知在感染過程中會受到損傷。與此同時，星形膠質細胞被認為與神經元相互作用，通過向細胞間的突觸釋放促炎因子而造成損傷。而負責在沒有疾病的情況下維持健康環境的小膠質細胞，被認為在HIV感染期間會擴張並導致炎症。
在確定了創建這種可處理的模型的技術挑戰之後(在這種模型中，每種細胞類型都是獨立生成的，然後混合在一起)，該團隊使用它來探索愛滋病毒感染和抗逆轉錄病毒治療是如何影響細胞的。
Ryan說："許多人如果處於感染愛滋病毒風險增加的情況下，就會採取接觸前預防措施。就像我們想了解愛滋病病毒對認知能力的影響一樣，我們也想知道這些藥物是否會影響健康人群的大腦健康。"
研究人員觀察了他們培養細胞的RNA的表達，以了解在每種情況下哪些蛋白質和信號通路被激活。在感染過程中，他們發現了一些炎症途徑，這些途徑在早期HIV病毒的研究中就已經涉及到。當他們引入抗逆轉錄病毒藥物EFZ後--這種藥物在美國並不常用，但在世界上許多其他地區仍然是一種前沿療法，細胞被感染時，這些通路的活性大部分都降低了。
"但是這包含了它自己獨特的反應，"Ryan說。儘管引入了EFZ，與炎症和損傷相關的某些通路仍然存在。
圖片來源：Sean Ryan
"EFZ治療三種培養細胞，包括感染愛滋病病毒的小膠質細胞，可以減少70%的炎症反應，"Ryan說。有趣的是，EFZ本身也會引發炎症，儘管程度比感染小。
"似乎感染和藝術的結合創造了它自己獨特的反應，而且不同於它們的之和，"Ryan說。"了解由於抗逆轉錄病毒治療哪些通路仍然是活躍的，可以幫助我們適當地瞄準額外的治療方法，這樣患者就不會患上HAND疾病。"
在三細胞培養中觀察到的許多感染特徵反映了人們從愛滋病毒感染和抗逆轉錄病毒治療中了解到的情況，這使研究人員對他們的模型的可靠性有了信心。
Anderson說，"僅僅是觀察小神經膠質，我們就發現在我們的系統中，它們在正常狀態下保持關鍵信號系統的平衡，並在對抗感染時激活和造成損害，它們同時承擔著這兩種正常的角色。我們能夠以一種前所未有的方式來模擬正常和異常狀態。"
對於Jordan-Sciutto來說，新系統"真的會改變我實驗室未來的運作方式。"她希望許多其他的愛滋病科學家能夠繼續他們的研究，同時她也探索了愛滋病對大腦的影響的更多方面，比如它是如何穿過血腦屏障的，而血腦屏障通常是保護中樞神經系統免受炎症和感染的結構。
該研究的作者們將這一跨學科項目歸功於賓大的合作環境。"這個項目的觸角從CHOP延伸到牙科學校，從獸醫學校延伸到醫學院，"Anderson說。"賓大是一個非常特殊的地方，在那裡人們似乎更願意分享他們的技術，讓其他人一起工作並開發它們。這個項目就是一個很好的例子。"（生物谷Bioon.com）
參考資料：