原創 李土明 醫學界神經病學頻道
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一文掌握腦小血管病的治療策略。
腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD)，其臨床症狀隱匿和病程進展緩慢，常常被稱為「小卒中（little strokes）」，但CSVD是累及全腦小血管的災難性損害，猶如風暴過後滿目狼藉，其後續的損害一直進行。另外，認知功能下降是CSVD最常見及最重要的臨床表現，約半數血管性認知障礙系CSVD所致。因此，腦小血管病越來越受到廣大學者重視。
在前不久召開的第十三屆中國醫師協會神經內科醫師年會（CNA 2020）上，來自重慶醫科大學附屬第一醫院的秦新月教授對腦小血管病進行了系統地講解，本次講解中包含了腦小血管病的定義、影像學表現、病因分類及臨床表型、臨床表現，並且重點介紹了腦小血管病的治療策略。
CSVD的定義及影像學表現
CSVD是指腦實質內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈病理改變所導致臨床、認知、影像學和病理表現的症候群。
CSVD的診斷主要依賴於影像學。CSVD的影像標記物主要包括近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI)、腔隙（lacunar infarction，LI）、白質高信號（white matter hyperintensities，WMHs）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腦萎縮。
圖1 6大MRI表現 源自教授會議ppt
圖2 6大MRI表現更多細節 源自教授會議ppt
CSVD主要依賴於影像學檢查，CSVD常規MRI檢查序列包括T1加權成像（T1WI）、T2加權成像（T2WI）、彌散加權成像（DWI）、梯度回波序列（GRE）、磁敏感成像（SWI）及液體衰減反轉恢復（FLAIR）。
CSVD的危險因素
▌ CSVD的危險因素：
■ 年齡和高血壓是肯定的危險因素；
■ 其他血管危險因素：如糖尿病，高脂血症等與CSVD尚存爭議；
■ 生活方式：如吸菸可使CSVD進展加快；
■ 遺傳學因素：雙胞胎研究和家系研究已經證實WMH具有遺傳傾向，全基因組關聯研究meta分析顯示17號染色體與WMH關係密切。
血脂異常是大動脈硬化的一種重要危險因素，調脂治療也已經發現可以顯著減少冠狀動脈疾病和卒中發生風險，但血脂異常與CSVD的關係仍無定論；血脂比值指標作為理想的代謝指標，與單項血脂指標相比，可反映多重代謝因素。
秦新月月教授團隊探索了血脂比值指標與CSVD發生風險之間的關係，發現血脂比值指標（TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、Apo B/HDL-C及Apo B/ Apo A-I）均為WMH的獨立危險因素；女性中，血脂比值指標對WMH臨床風險的評估價值高於單項血脂指標，其中TC/HDL-C評估價值最大。
圖3 血脂比值指標與CSVD 源自教授會議ppt
TC/HDL-C對WMH臨床風險評估的特異性最高，而Apo B/Apo A-I敏感性最高，Apo B/Apo A-I ≥0.45時WMH的發生風險最高。
圖4 源自教授會議ppt
另外，秦教授團隊發現，血紅蛋白與皮層下EPVS相關，而與基底節EPVS無關，提示血紅蛋白可能與皮層下EPVS的發病機制相關。
CSVD的病因和臨床表型
CSVD的病因分類主要分為：動脈粥樣硬化性血管病、澱粉樣血管病、遺傳性、炎症/免疫介導、靜脈膠原性及其他。尤以動脈粥樣硬化性血管病和澱粉樣血管病多見。
圖5 CSVD病因學分類 源自教授會議ppt
動脈粥樣硬化性血管病，又稱為高血壓性血管病（hypertensive arteriopathy，HA），主要累及40~900 µm；而散發性或遺傳性腦澱粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）主要累及5µm~2mm，以Aβ在皮層或軟腦膜血管壁的進行性沉積為特徵。
高血壓性血管病（HA）和澱粉樣血管病（CAA）臨床表型不盡相同。高血壓性血管病（HA）臨床表型主要為：深部微出血（Deep CMB）、基底節EPVS、腔隙和白質高信號（WMH）；而澱粉樣血管病（CAA）臨床表型主要為白質高信號（WMH）、皮層微出血（lobar CMB）和皮層下EPVS。
圖6 臨床表型細分 源自教授會議ppt
CSVD的臨床表現
CSVD發病率高，是臨床卒中的5~6倍，且隨著年齡增加而增多，70以上的患者MRI發現10~30%存在CSVD。
60%患者臨床症狀隱匿，80%患者病程進展緩慢，認知功能下降是CSVD最常見及最重要的臨床表現，約半數血管性認知障礙系CSVD所致。CSVD也是血管性抑鬱發生的重要原因。
主要臨床症狀為：
表1 CSVD常見臨床症狀 源自教授會議ppt
CSVD的治療
▌ CSVD治療急性期，治療方案同大血管卒中，非急性期治療包括藥物治療和非藥物治療，藥物治療主要為有效控制腦血管危險因素，非藥物治療主要為生活方式幹預、高壓氧治療等。
表2 CSVD的非急性期治療 源自教授會議ppt
▌ 對於高血壓性血管病型CSVD，主要治療策略為：
■ 控制血壓。
■ 抗血小板。
■ 他汀類藥物。
其中，高血壓是CSVD的最重要危險因素，降壓治療能有效預防腦白質高信號的進展；降壓治療並不會導致嚴重CSVD患者腦血流量進一步降低（平均年齡 69歲）；強化降壓（收縮壓≤120mmHg）與標準降壓（收縮壓130mmHg~140mmHg）相比，可進一步延緩腦蛋白質高信號的進展（平均年齡 69歲，平均隨訪3年）。
圖7 高血壓性血管病型CSVD 源自教授會議ppt
對於高血壓性血管病型CSVD的降壓藥物選擇，應綜合考慮藥物作用機制和患者的個體情況，鈣通道阻滯劑（CCB）和腎素-血管緊張素（RAS）類有降壓顯著減少血壓變異性和抗動脈粥樣硬化等特點，推薦使用，並應降血壓控制在130mmHg以下。
對於高血壓性血管病型CSVD患者長期聯合抗血小板治療與單抗相比，不能提高降低卒中復發風險的效率，且會增加出血風險，因此，對高血壓性血管病型CSVD患者抗血小板治療應以單藥治療為主，首選阿司匹林，也可選用氯吡格雷和西洛他唑。
▌ 對於腦澱粉樣血管病型CSVD，主要治療策略為：
■ 中國腦小血管病診治指南（2015）推薦：CAA引起腦出血復發較高，需嚴格控制血壓，儘量避免使用抗血小板聚集藥物或抗凝藥物治療。
■ MUCH-Italy 研究：發現CAA患者具有高出血風險，予以他汀類藥物治療需謹慎，尤其腦葉CAA為主患者。
■ 葉酸和維生素B12：可延緩嚴重腦白質高信號患者進展（VITATOPS研究，隨訪2年）。
■ 靶向藥物：一氧化氮供體、黃嘌呤氧化酶抑制劑、磷酸二酯酶5』抑制劑及前列腺素類等藥物可能有益於CSVD患者，相關臨床試驗正在進行中。
對於CSVD引起的血管性認知障礙，主要圍繞兩點展開：一是預防卒中，二是改善認知功能。改善認知功能的藥物主要是抗阿爾茨海默病的藥物，如多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀和美金剛登。
最後，秦新月教授對CSVD治療新進展進行了講述，西洛他唑可以改善雙側頸動脈封堵大鼠血腦屏障損傷、白質損傷及運動功能。西洛他唑除具有抗血小板效應外，還具有舒張血管、改善內皮功能，並可降低卒中復發和痴呆的發生的風險，可能有助於延緩WMH的進展，並使WMH的體積縮小，相關臨床研究正在進行（CHALLENGE研究，NCT01932203）。
本文首發：醫學界神經病學頻道
本文作者：李土明
匯報專家：秦新月 重慶醫科大學附屬第一醫院
責任編輯：陸離先生
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