王伊龍:腦小血管病與血管性認知障礙治療研究進展

2020-12-14 騰訊網

由中國卒中學會、國家神經系統疾病醫療質量控制中心、美國心臟學會/美國卒中學會等主辦的中國卒中學會第六屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2020（CSA & TISC 2020）於2020年10月9日-11日採用線下+線上的會議形式召開。在10月9日的會議上，來自首都醫科大學附屬北京天壇醫院的王伊龍教授帶來了題為「腦小血管病與血管性認知障礙治療研究進展」的精彩報告。

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年齡相關性痴呆的臨床病理：血管因素在其中的作用

臨床：認知障礙患者更傾向於診斷阿爾茨海默（AD）而非血管性認知障礙

病理：更多的為AD（斑塊和神經纖維纏結）和血管病變病理（白質病變、血管周隙、微出血和微梗死等）的混合病理

腦小血管病：嚴重疾病負擔、神秘研究藍海

血管與大循環和微循環作用的示意圖

小血管疾病和其他形式卒中之間的關係

血管三大功能：運輸、調節、交換

95%以上血管是小血管，不可視

急+慢，小卒中+血管痴呆

中老年人群患病率超過了70%

患病人口>7.5億，中國發病年齡提前15年

血腦屏障並破壞導致神經退變

下圖展示了血腦屏障破壞導致神經退變如AD發生的機制。

AD和血管因素是互為因果，需要綜合關注。

神經血管功能：腦血流三種調節方式

神經血管耦聯：神經活動激活腦血流增加（fMRI）

自身調節：腦血流與血壓變化相適應（Bayliss曲線）

內皮調節：NO由內皮細胞和神經細胞產生，其中一個最有效的刺激內皮細胞產生NO的物質，就是乙醯膽鹼（acetylcholine）

Tau介導的神經血管功能障礙：主要通過神經血管耦聯

Aβ和ApoE4介導的神經血管功能障礙：通過影響多種調節功能（神經血管耦聯、自身調節、內皮調節）

AD主要異常通路的惡性循壞，會進一步造成神經血管功能障礙。而神經功能障礙又會反過來作用於通路。目前單獨靶向Aβ和Tau通路的治療均以失敗告終。這提示我們可能還要對腦內的小血管、淋巴以及AD的遺傳背景等多種因素進行多靶點幹預。

血管性認知障礙的6種類型：大部分與小血管病變相關

下圖是血管性認知障礙的6種類型，有急性的大面積的梗死（I），更多的是另外五種。

血管性痴呆診斷標準—三個核心要素

認知損害：主訴或知情者報告有認知損害而且客觀檢查也有認知損害的證據；或（和）客觀檢查證實認知功能較以往減退。

血管因素：包括血管危險因素、卒中病史、神經系統局灶體徵、影像學顯示的腦血管病證據，以上各項不一定同時具備。

認知障礙與血管因素有因果關係：通過詢問病史、體格檢查、實驗室和影像學檢查確定認知障礙與血管因素有因果關係，並能除外其他導致認知障礙的原因。

血管性認知障礙（VCI）治療進展

VCI治療的目的主要針對血管本身的危險因素與改善認知功能這兩大方面。其中針對血管本身的危險因素（特別是SCVD）：（1）血管內皮保護，（2）血壓積極管理，（3）葉酸與HCY管理，（4）血管功能障礙調節，（5）血栓炎症，（6）BBB保護；另一方面改善認知功能：（1）藥物治療，（2）非藥物治療。

內皮細胞功能障礙/損傷示意圖

內皮功能障礙與降低的一氧化氮、前列環素和內皮源性超極化因子、佔優勢氧化劑、ET-1、和其他血管收縮劑和有絲分裂物質有關的示意圖

多靶點治療SVD（PGI2擴張血管）示意圖

1. 血壓的管理

目前是一致認為高血壓是腦小血管病最主要的獨立危險因素。研究已證實年輕時血壓升高使老年時痴呆的發病率升高40%-50%，反之年輕時嚴格控制血壓是否能降低老年痴呆、小血管進展風險目前並沒有明確的結果。

下圖是目前的相關試驗，均無真正的陽性結果。

其中有兩個研究結果P=0.06，SPRINT-MIND與SPS3。以SPRINT研究為例：

（1） SPRINT研究介紹

SPRINT研究結果顯示，75歲以上老人並沒有增加白質病變進展發生率。因為中途試驗被中斷，沒有達到陽性結果。這是目前唯一一個有趨勢達到陽性的關於「強化血壓治療能預防痴呆」的試驗。

（2）SPRINT-MIND亞組分析發病率結果

發病率結果

治療組痴呆和輕度認知障礙的發生率見下表：

（3）SPRINT- WMLs研究

腦小血管病是痴呆的常見病因。腦白質病變（white matter lesions，WMLs） 是認知功能下降和痴呆的獨立危險因素。高血壓病是腦小血管病特別是WMLs進展的主要危險因素。有研究假設提出強化降壓可能通過降低腦灌注而導致腦損傷。強化降壓治療能夠有效的降低具有血管疾病風險老年人群的心血管疾病的發病率和死亡率，但對腦健康的影響不確定。強化降壓治療能否延緩腦小血管疾病的進展證據不足。因此進行了SPRINT-WMLs亞組研究。

研究結果提示，在無糖尿病或卒中病史的高血壓患者中，強化降壓組與標準降壓組相比，與腦白質病變體積的小幅度增加和腦總體積的大幅度減少顯著相關。

這些研究啟示血壓管理是一門平衡的藝術。目前已知：

心腦血管病最主要危險因素，特別是腦小血管病

一級預防強化治療（120mmHg以下）有效預防心腦血管病

未知：

時機：中老年?（30-75歲?） ， 早期WMH，輕度+中度√，重度X?腦血流調節失代償期X（脈壓差過大，或者舒張壓不低於60）?

療程：4年以上?

幅度：不宜過大，120-130mmHg，兩組壓差10mmHg以上

結局：事件復發、還要考慮影像burden進展減少或消退、認知、步態

2. 高同型半胱氨酸

同型半胱氨酸是最重要的危險因素，其主要機制可能是誘導內皮損傷：

誘導內皮細胞凋亡和再生

促進血管平滑肌細胞增殖

促進載脂蛋白在血管壁堆積

降低纖溶蛋白活性

有研究證實了，一級預防中降壓同時降低同型半胱氨酸水平可以降低高血壓患者的卒中風險。但在卒中二級預防中降低同型半胱氨酸水平沒有帶來主要終點獲益。但亞組分析結果發現，與小血管亞組相關的試驗結果都是陽性結果。因此認為此種治療最有效的目標人群就是小血管病患者。

葉酸與CSVD的證據鏈包括：

人群隊列：HHCY是心腦血管病的獨立危險因素，葉酸可以降低HHCY，低劑量葉酸心腦血管病一級預防有硬終點的證據，葉酸在腦血管病的二級預防設計要考慮避免過去可能失敗的點。

葉酸與卒中二級預防可能獲益的人群：SCVD（內皮），腎功能eGFR>60低葉酸的社區人群，療程3-5年以上，HCY降低幅度要在20%，避免氰鈷胺的使用。

基於此，目前王擁軍教授團隊聯合開展了一項大型的多中心隨機對照研究——FAITH-CSVD研究，結果值得期待。

3. 血栓炎症

國內進行了一項評估瑞拉帕地（rilapladib）對AD認知和腦脊液生物標誌物影響的的研究，為期24周。目前這項研究正在III期臨床進程中。

提高血管性認知障礙臨床試驗質量的方法論

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