治療阿爾茨海默病,要多早開始?科學家重新定義「早期」,治療事半功倍

▎藥明康德內容團隊編輯

阿爾茨海默病（AD）會造成記憶力下降、認知衰退等問題，而早在臨床症狀出現的幾年、甚至幾十年前，患者的大腦中就已經悄悄發生一連串的病理性變化，包括大量β澱粉樣蛋白（Aβ）的沉積。科學家們把還沒有出現認知障礙、但已經有病理性蛋白沉積的階段定義為AD疾病的早期。

而在《自然》子刊Nature Neuroscience上發表的一項新研究中，德國圖賓根大學（Universität Tübingen）和神經退行性疾病中心（DZNE）的科學家們重新定義了「AD早期」。他們通過動物實驗表明，在更早的階段——出現沉積跡象之前，Aβ聚集的連鎖反應已經開始，在剛形成少量聚集體（seeds）時進行幹預，對於阻止AD發病至關重要。

關於AD的病因，一種主流觀點認為，病理性β澱粉樣蛋白不斷積累是導致疾病的元兇。諸多醫藥公司也開發了多種靶向這些蛋白沉積的藥物。然而，這些藥物在臨床試驗中大多未能有效地幫助患者延緩病情進展。

論文作者指出，在AD發展過程中，蛋白沉積的形成已經是Aβ聚集相對較晚的階段，在形成可見的沉積之前，少量的致病性Aβ開始聚集，就像聚集的「種子」，觸發更多病理性蛋白滾雪球般越聚越多，而我們對這個早期過程了解得還很少。各種靶向Aβ的抗體，作用方式不盡相同，它們是否能夠識別並消除Aβ形成的聚集「種子」？這一點可能是幹預AD的關鍵。

圖片來源：123RF

在這項研究中，研究人員在轉基因小鼠上對6種抗體進行了測試。由於表達Aβ前體蛋白，這些小鼠在大約9個月時，腦中開始出現可見的澱粉樣蛋白沉積。研究人員在它們6個月大時，也就是蛋白沉積出現之前，連續5天向小鼠注射了抗體。

時隔6個月後，檢查結果顯示，在多種靶向Aβ的抗體中，aducanumab單抗能最有效地起作用，導致小鼠腦中的蛋白沉積量顯著減少，僅為未治療組的一半！

由於目前還沒有手段直接「看到」Aβ少量聚集時的樣子，為了了解aducanumab單抗對Aβ少量聚集體所起的作用，研究人員設計了一組實驗，間接檢測這些聚集「種子」觸發蛋白進一步沉積的能力。研究表明，接受aducanumab注射後，小鼠腦中Aβ聚集種子進一步沉積的發生可以減少近90%。

▲在注射aducanumab後，小鼠腦中的Aβ「種子」減少，因此後期觸發的蛋白聚集要明顯少於對照組（圖片來源：參考資料[1]）

「這種短期抗體治療顯然消除了聚集的『種子』，而新『種子』的產生需要相當長的時間，因此在治療後的幾周和幾個月內形成的蛋白沉積少得多。」 負責這項研究的Mathias Jucker教授說道。

儘管目前只是在小鼠實驗中獲得的結果，研究人員指出，如果人類中確定有同樣的情況，那麼想要治療阿爾茨海默病，應該及早開始，針對這一早期過程進行預防。

此外，研究人員分析了不同抗體分別與何種形式的Aβ相結合，發現aducanumab單抗可以高度選擇性地結合較大的Aβ寡聚體，而非識別單體或低聚體，認為這或許可以解釋為什麼只有它在這幾種抗體中起效。

基於這些發現，「我們需要加倍關注AD的早期階段，並為其尋找生物標誌物。」Jucker教授補充說，「我們還需要更多的抗體來識別不同類型的少量聚集體，並幫助我們了解它們如何觸發連鎖的聚集反應，以及如何將它們應用於治療。」

參考資料

[1] Ruth Uhlmann et al. (2020) Acute targeting of pre-amyloid seeds in transgenic mice reduces Alzheimer-like pathology later in life. Nat Neurosci . https://doi.org/10.1038/s41593-020-00737-w

[2] The Long Road to Dementia. Retrieved Nov. 18, 2020 from https://www.dzne.de/en/news/press-releases/press/the-long-road-to-dementia/

[3] In Mice, Aducanumab Neutralizes Aβ Seeds. Retrieved Nov. 18, 2020, from https://www.alzforum.org/news/research-news/mice-aducanumab-neutralizes-av-seeds