研究人員花了數十年的時間試圖更好地了解克羅恩氏病（一種慢性炎症性腸病（IBD））。
但是，儘管其確切原因仍然模糊不清，但科學家們正在越來越多地了解可能在其發展中起作用的100多個基因。他們特別關注一個目標：NOD2。
到目前為止，在與克羅恩病相關的基因中，NOD2的改變已顯示出罹患該疾病的風險最高，而發生併發症的風險也更高，該大學病理學教授加布裡埃爾·努涅斯博士說。密西根州安阿伯市的密西根醫學院。實際上，診斷出克羅恩病的人中有30％至50％攜帶這種特定標記。
但是，僅僅擁有一個突變的NOD2基因並不能保證您會在自己的未來生活。遠非如此：只有3％的人繼續發展這種狀況。肯定還有其他的東西在起作用，或者甚至有數萬億在起作用。
什麼是NOD2？
首先，回顧一下遺傳學：您的身體中有23對染色體。您從母親那裡繼承了一半，從父親那裡繼承了一半。這些染色體包含成百上千的基因，這些基因編碼在體內製造各種蛋白質的指令。
Núñez博士說，每個人的DNA裡都有NOD2基因，並且在大多數人中它的作用很好，可以產生一種叫做NOD2的蛋白質。紐約市克羅恩氏和結腸炎基金會轉化研究計劃副總裁安德魯·赫塔多-洛倫佐（Andrew Hurtado-Lorenzo）博士補充說，這種蛋白質存在於腸道內的細胞中。腸道恰好是您體內最大的免疫器官，因此，如果NOD2檢測到入侵性微生物的存在，它將啟動抵抗感染分子的生產。當一切正常工作時，這些細菌在您感受到它們存在之前就被消滅了。
那麼，突變的NOD2基因與克羅恩病有什麼關係？
當您繼承了NOD2基因的突變時，這是第一個與克羅恩病風險增加有關的突變，腸道中的東西可能會出錯。Hurtado-Lorenzo博士解釋說：「這些突變改變了NOD2蛋白的大小和形狀，從而削弱了其在細胞內部的生生理功能。」
Hurtado-Lorenzo博士說，自從2001年首次發現該基因以來，NOD2基因的幾勵例突變就與克羅恩病的發病風險相關性極高。「攜帶單個NOD2突變體的人中，患克羅恩病的風險增加了2到4倍。相反，在有兩個拷貝的突變型NOD2的人中，發生克羅恩氏病的風險增加了17到20倍。」他解釋說。
雖然並非每個具有克羅恩氏病診斷的人都具有NOD2突變，但其中三分之一到一半確實擁有至少一個（而在普通人群中，只有約11％的人攜帶一個）。
腸道微生物組如何影響NOD2？
關於基因的偷偷摸摸的事情之一是它們並不總是獨自行動。這就是為什麼科學家懷疑有些具有某種突變的人會出現症狀而其他人則不會。Núñez博士說，就克羅恩氏病和NOD2突變而言，研究人員認為缺失的聯繫可能在於正常生活在腸道中的數萬億微生物（包括細菌，病毒和真菌）之間。
由於NOD2蛋白的突變會導致免疫功能受損，因此細菌的異常水平會在胃腸道中積聚。結果，人體的免疫系統過度運轉，幹擾了免疫系統，最終引發了炎症反應，損害了腸組織，並導致了克羅恩的症狀：疼痛，痙攣，腹瀉，嘔吐，潰瘍和更多。
壞細菌是指哪些？
Núñez博士說：「我們不知道人類中引起克羅恩氏病或IBD的細菌。但是，我們最近對小鼠的研究表明，稀有細菌會積聚並侵入腸道組織，當NOD2基因被刪除時，導致人類出現克羅恩氏病時類似於結腸炎的結腸炎。」
Núñez博士澄清說，腸道菌群中的大多數細菌都是好人。但是通常由健康的免疫系統控制的稀有細菌（包括NOD2）可能會侵入腸道組織並產生克羅恩氏病所見的腸道炎症。
2019年的一項研究評論列舉了可能影響腸道中細菌種類的三個主要因素：
出生：研究說，腸道菌群是根據母親子宮內的微生物群在生命早期發育的。無論是陰道分娩還是剖腹產都會產生影響。就是說，您的微生物群在出生後不是固定的，其他因素可能會在之後改變。
飲食：嬰兒時期的飲食也有助於腸道菌群的發育-研究表明，母乳餵養的嬰兒具有更穩定的菌群和良好的免疫反應。該研究說，雖然決定腸道菌群組成的大部分因素是在嬰兒時期發生的，但您一生的飲食也會產生影響。例如，素食飲食與有益於分解不溶性碳水化合物的健康多樣的腸道菌群有關。
抗生素的使用：雖然如果您感染細菌，服用抗生素有明顯的好處，但它也有一個缺點：會破壞腸道菌群的某些有益部位。研究稱，這可能導致有害細菌的生長。同樣，益生菌可以對腸道菌群產生積極影響。就是說，關於益生菌是否對患有腸道疾病的人有益的研究好壞參半。
Nunez博士說，需要更多的研究來充分理解這些潛在的不同因素的影響。但是很明顯，NOD2突變會影響腸道細菌的行為。
應該為這種遺傳突變進行測試嗎？
根據國家人類基因組研究所的數據「the National Human Genome Research Institute」，如果您或您的家系中罹患克羅恩氏症，並且大約有五分之一的克羅恩氏病患者的血親患有某種形式的IBD。您應該接受檢查NOD2突變。
真相是？這可能是值得的。因為該測試可以幫助您預測疾病的進程，並指導未來的治療決策。Hurtado-Lorenzo博士解釋說，有一些證據表明，這種突變與更複雜的克羅恩氏病形式相對應，包括需要手術的腸梗阻的發展。
Hurtado-Lorenzo博士建議，儘管肯定需要更多的研究，但對NOD2突變的陽性測試以及其他臨床信息（例如具有某些抗體）實際上可以幫助預測您的克羅恩病預後。
他解釋說，了解您的遺傳狀況也很有價值，因為它可以幫助醫生更有效地指導您對克羅恩病的治療。例如，他們可能從一開始就提出更積極的治療計劃。
如果您還沒有克羅恩氏病怎麼辦？在這種情況下，進行測試就沒什麼用。再次，是因為要預測某人是否會發展克羅恩病，並不像發現他們是否具有突變型NOD2基因那麼簡單，Hurtado Lorenzo博士警告說。突變仍然不能保證克羅恩的發展。即使您的測試結果呈陽性，也無濟於事，因為（在這一點上，無論如何）您無法採取任何措施來預防克羅恩氏病。
Hurtado Lorenzo博士解釋說：「由於目前尚無針對IBD的預防性治療選擇，因此（從測試中獲得的）信息可能會給攜帶者帶來心理負擔，而不是指導醫生如何預防NOD2攜帶者中的疾病發作。」
IBD研究的未來
在當前的其他IBD研究中，遺傳學仍然是人們關注的重點。Hurtado-Lorenzo博士說，例如，有史以來首次針對IBD的基因預後測試於2019年4月在英國和愛爾蘭啟動，儘管NOD2不屬於其中。他補充說，該測試可能對希望更好地為克羅恩氏病患者提供個性化治療的醫生有所幫助。
這項名為PredictSure IBD的測試可在診斷時測量IBD患者血液中可能存在的其他17種基因的表達-克羅恩氏或潰瘍性結腸炎。Hurtado-Lorenzo博士說：「這17個基因的高低水平分別可以預示發生侵襲性IBD病程的高風險/低風險。」
在英國，2019年在Gut進行的一項研究在四年後進行了跟蹤研究，結果表明該測試成功地將IBD患者分類為侵襲性疾病的高風險或低風險類別，從而有助於指導治療決策。
最後，在Núñez博士的實驗室中，他和他的團隊致力於動物模型中的腸道細菌和飲食。他說：「例如，[我們的研究正在研究] NOD2突變與觸發克羅恩病的特定細菌之間的聯繫。」
腸道微生物群和遺傳學之間的相互作用，在環境因素的幫助下，正在推動著創新的克羅恩研究。但這是否意味著有關IBD病因的真正答案終於可以實現？