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中國科學院上海有機化學研究所張新剛課題組基於[Pd0]=CF2的高度親核性，利用廉價大宗化工原料ClCF2H為二氟卡賓前體，實現了鈀二氟卡賓參與的端炔催化偶聯反應，對一系列端炔化合物完成了高效二氟甲基化，避免了傳統Sonogashira偶聯與大部分氟滷烷烴易產生氟烷基自由基的弊端，開發了一種新的偶聯反應模式。
二氟卡賓是一類重要的合成中間體，在含氟聚合物、藥物和農藥化學中具有重要的應用。但由於其親電反應性的限制，利用二氟卡賓進行的反應類型卻非常有限。理論上利用金屬對二氟卡賓的反應性進行調控可以實現不同類型的二氟卡賓轉移反應，從而可以促進二氟卡賓在有機合成中的廣泛利用。然而已有分離的金屬二氟卡賓絡合物都非常惰性，以致其參與的相關催化循環非常難以進行，具有很大的挑戰性。中國科學院上海有機化學研究所張新剛課題組長期致力於金屬二氟卡賓參與的催化偶聯反應。2016年該課題組發現了首例金屬二氟卡賓參與的催化偶聯反應（MeDIC）（Org. Lett. 2016, 18, 44），並利用該反應實現了首例大宗廉價氟化工原料一氯二氟甲烷（ClCF2H）的高效催化轉化（Nat. Chem. 2017, 9, 918）。近期，該課題組又通過鈀金屬價態調控實現了二氟卡賓親核與親電反應性的轉變，並進而用於不同含氟化合物的催化可控性合成中，為設計新的有機氟化學反應提供了理論基礎（Nat. Chem. 2019, 11, 948）。其中，他們首次合成分離了零價鈀二氟卡賓單體絡合物[Pd0]=CF2，並證明了其具有高度的親核性，可以與水發生質子化反應。
在上述研究工作的基礎上，基於[Pd0]=CF2的高度親核性，張新剛課題組利用ClCF2H為二氟卡賓前體又實現了鈀二氟卡賓參與的端炔催化偶聯反應，對一系列端炔化合物完成了高效二氟甲基化。該反應有效避免了傳統Sonogashira偶聯反應中，由於大部分氟滷烷烴會與零價鈀Pd(0)發生單電子轉移反應產生氟烷基自由基，進而抑制催化循環，生成含氟烯烴的弊端，代表了一種新的偶聯反應模式（Scheme 1）。
Scheme 1.鈀催化下炔烴參與的催化偶聯反應
該反應以Pd(CF3CO2)2 或PdCl2(CH3CN)2（2.5 mol%）為催化劑，Xantphos （2.5 or 7.5 mol%）為配體，對苯二酚作為添加劑，具有底物普適性廣、反應效率高、官能團兼容性優秀等特點，即使對於複雜的生物活性分子也可以兼容（Scheme 2）。所得產物還可以作為一類重要的合成砌塊進行一系列轉化，體現了該方法潛在的應用價值。克量級反應同樣可以取得優秀的產率，表明了其實用性和可靠性。
Scheme 2. 代表性底物以及相關轉化
隨後，作者對反應機理進行了詳細研究。通過當量反應、氘代實驗、動力學等研究，證明了該反應是一個鈀二氟卡賓參與的催化偶聯反應；其中炔表現為零級反應，鈀催化劑和對苯二酚表現為一級反應，[Pd0]=CF2的質子化過程是整個反應的決速步驟。對苯二酚在整個反應中起到了至關重要的作用。氘代實驗表明，對苯二酚作為質子穿梭載體，促進了[Pd0]=CF2的質子化（Scheme 3a）；中間體捕獲和對照實驗表明，對苯二酚可以促進二氟卡賓的生成，調控二氟卡賓的生成速率（Scheme 3b）；當量實驗和中間體捕獲實驗表明，對苯二酚可以作為還原劑生成少量苯醌，苯醌對反應效率有著明顯的促進作用。但是，目前苯醌的作用還有待深入研究（Scheme 3d-3f）。進一步，作者通過[Pd0]=CF2與苯酚的質子化實驗以及二氟甲基鈀與炔的還原消除實驗（Scheme 3g-3h）證明了整個催化循環。
Scheme 3. 部分機理實驗
通過上述研究，作者提出了如下反應機理（Scheme 4）：首先對苯二酚在鹼的作用下生成酚鉀，其與HCF2Cl發生反應生成了二氟卡賓，同時發生質子交換生成了新的對苯二酚。接著，零價鈀[Pd0]與二氟卡賓結合產生[Pd0]=CF2絡合物A。該物種與對苯二酚發生質子化生成二氟甲基鈀B，該步驟為整個反應的決速步驟。絡合物B繼而與端炔發生後續的反應生成了最終的產物二氟甲基炔，同時再生[Pd0]。
Scheme 4. 可能的催化循環
該研究不僅對鈀二氟卡賓參與的催化偶聯反應類型進行了重要拓展，避免了傳統Sonogashira偶聯與大部分氟滷烷烴易產生氟烷基自由基的弊端，代表了一種新的偶聯反應模式，而且還闡釋了添加劑對苯二酚在催化循環中的具體作用，為後續發展新的高效鈀二氟卡賓參與的催化偶聯反應奠定了基礎。同時，由於二氟甲基在藥物化學中具有重要的應用，該方法也為相關藥物研發提供了高效簡便的合成方法。此外，該方法也為後續研究金屬二氟卡賓參與的C-H鍵氟烷基化提供了一種新的思路。後續的相關工作，包括其他金屬二氟卡賓參與的催化偶聯反應正在該課題組進行之中。
該項研究得到了國家自然科學基金和中國科學院的資助。該工作以Research Article 的形式發表於CCS Chemistry，並在官網「Just Published」欄目上線，第一作者為張雪瑩。
文章詳情：
Palladium Difluorocarbene Involved Catalytic Coupling with Terminal Alkynes
Xue-Ying Zhang , Xia-Ping Fu , Shu Zhang & Xingang Zhang*
Citation：CCS Chemistry, 2020, 2, 293-304
文章連結：https://doi.org/10.31635/ccschem.020.202000146
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原標題：《CCS Chemistry | 一種新的偶聯反應——鈀二氟卡賓參與端炔催化偶聯實現高效二氟甲基化》
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