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文丨vb動脈網
2019年8月1日，國家藥監局發布通知，擴大醫療器械註冊人制度試點範圍至21個省、自治區、直轄市。2020年7月7日，國務院發布《關於做好自由貿易試驗區第六批改革試點經驗複製推廣工作的通知》，鼓勵醫療器械註冊人委託生產模式全國推廣。
醫療器械註冊人制度是指將醫療器械上市許可與醫療器械生產許可分離的管理模式。這種制度下，醫療器械註冊人可以將產品委託給不同的生產商生產或研發，產品的安全性、有效性和質量均由註冊人負責。
醫療器械註冊人制度有利於激發醫療器械創新的積極性，更有利於器械CRO/CDMO的發展。而器械CRO/CDMO行業的發展，將提高醫療資源的利用率，從而推動醫療器械產業進步。
CRO/CDMO是指主要通過合同形式向醫療器械研發主體提供第三方專業服務的企業，業務包括風險評估、委託研發、產品測試檢驗、臨床試驗、註冊申報、受託生產等。器械CRO/CDMO服務旨在幫助醫療器械企業控制項目風險、降低企業投入成本、縮短產品上市時間。
醫療器械註冊人制度曾被認為是醫療器械行業的顛覆式舉措。有專家曾表示：「該制度的推廣實施將促進新的商業模式和產業形態不斷湧現、將培育和孵化一批醫療器械行業的第三方服務企業、將有大批的高科技含量的創新創業企業完成技術落地和商業化、將大幅降低醫療器械企業和產品生產的成本、將為我國醫療器械產業創造數十億的產業價值。」
如今，醫療器械註冊人制度擴大試點已經一周年，委託生產模式執行的如何了？器械CDMO平臺發展遇到了哪些難題？如何避免或解決相關難題？該制度對醫療器械企業帶來的影響如何？
為了探討以上問題，動脈網訪談了醫院臨床轉化中心、行業先行者、醫療器械企業等專家，形成本篇文章，希望為行業帶來一些啟示。
核心內容：
1. 醫療器械註冊人委託生產模式政策梳理；
2. 醫療器械註冊人委託生產模式詳解；
3. CDMO平臺與代工廠的區別；
4. 醫療器械註冊人委託生產案例介紹；
5. 委託生產中可能遇到的問題及創新企業的解決方案；
6. 醫療器械註冊人制度最新進展及器械CRO/CDMO企業的四個發展方向。
醫療器械註冊人委託生產模式政策梳理
醫療器械註冊人制度在國外發展的已經十分成熟，但是在國內，該制度最先由上海市藥監局於2017年提出，並率先在上海自貿區開展試點。2018年，醫療器械註冊人制度在上海市全市開展試點。此後，醫療器械註冊人制度陸續進入廣東、天津等省市。直到2019年，國務院發布通知將醫療器械註冊人制度推廣至21個省市試點，大幅度促進醫療器械註冊人制度的推廣實施。2020年，國務院再度發文，鼓勵醫療器械註冊人委託生產模式在全國範圍內推廣，可見國家推動醫療器械註冊人制度的決心。
從2017年至今，不過短短三年時間，醫療器械註冊人制度已在全國開始推廣，可見該制度的試點效果喜人，也可以看出國家推動該制度的決心。醫療器械註冊人制度在全國範圍內推廣實施，對醫療器械行業有重要影響。
>>>>醫療器械註冊人制度顛覆醫療器械行業
醫療器械註冊人制度允許醫療器械註冊申請人可以是醫療器械企業、研發機構、科研人員、醫生專家等主體，激發了醫療器械行業的創新和創業熱情。
該制度允許醫療器械註冊人將生產委託給多個有資質和生產能力的企業，極大地便利了具有研發能力的人員和機構的技術轉化，有利於科研成果的轉化輸出和創新產品的上市。
醫療器械註冊人制度要求註冊人對醫療器械設計開發、臨床試驗、生產製造、售後服務等全生命周期產品質量承擔全部責任的制度，促進產業發展的同時也明確了註冊人的權利與義務，有利於監管機構有效監管。
（醫療器械生產流程及委託生產介入環節）
醫療器械註冊人制度中關於委託生產模式的規定促進了行業精細化分工。該制度允許註冊人多點委託生產，使企業不再必須自建廠房。這將使擅長研發的只需專注研發，擅長生產的只需專注生產，大大提高了行業資源利用率，對於企業創新和產業升級有巨大幫助。另外，委託生產模式將在醫療器械的某些細分領域促進醫療器械研發機構與製造企業更趨向於精細化分工合作，優化行業資源配置。
醫療器械註冊與生產「解綁」，降低了醫療器械行業的進入門檻。資本、創業者、社會資源等在醫療器械註冊人制度下進入醫療器械行業更為便捷。這不僅擴大了醫療器械行業的市場規模，也提升了資源的利用率。
>>>>醫療器械註冊人委託生產模式詳解
在醫療器械註冊人制度實施前，委託生產模式需要委託方與受託方均擁有同類產品生產許可證。如下圖所示，委託方必須委託有同類產品註冊證書及同類產品生產許可證的企業。但是，可以生產同類產品的企業一般而言是競爭對手，另外，兩家均具備了同類醫療器械生產許可證的企業從軟硬體資源配置上趨同，委託生產業務產生的必要性和可行性較小。
醫療器械註冊人制度下，醫療器械註冊人既可以自行生產，也可以委託單個或多個企業生產。在委託生產中，有資質的受託方可直接進行生產，受託方也可憑藉註冊人的委託書申請生產許可證，從而進行受託生產。如此一來，受託方不需要具備醫療器械註冊證也可從事生產，真正實現註冊證與生產許可證的分離，有利於行業資源配置，便於企業專注於擅長的事。
（醫療器械註冊人制度前後委託生產模式對比）
在醫療器械註冊人制度下，委託生產模式有了巨大的變動。醫療器械註冊人制度前後委託生產模式對比如下：
隨著醫療器械註冊人委託生產模式全國推廣，行業的目光逐漸轉移到《醫療器械監督管理條例》上。《醫療器械監督管理條例》目前還處於修訂過程中，預計在今年下半年發布的機會較大。本次《條例》修訂的主要任務是把醫療器械註冊人制度寫入條例，確立醫療器械註冊人制度的法律地位。該制度寫入《醫療器械監督管理條例》並發布後，醫療器械註冊人制度將有法律保障，將會更順利地在全國範圍推廣。
醫療器械註冊人委託生產實例研究
一年以來，市場上已有許多委託生產的案例。動脈網搜集了相關新聞，發現委託生產業務主要由三類企業開展：一是集團內部的生產公司、二是探索CDMO業務的醫療器械第三方服務企業、三是市場上原有的代工生產廠商。
集團內部委託生產通常不接受其他外部企業的委託，故不與CDMO平臺、代工廠進行對比。而CDMO平臺與代工廠，兩者各有優勢，互有區別。
青桐資本執行總經理趙康熙認為：「CDMO平臺不僅僅是代工的概念，CDMO平臺還有輔助研發、臨床試驗設計、註冊申報、法規諮詢等服務。代工廠的優勢在於成本控制，而CDMO平臺的優勢是在醫療器械的全生命周期都可以提供專業的服務。」
迅佳科技聯合創始人胡紅平也認同這一觀點。「CDMO平臺與代工廠的區別在於D，也就是研發。CDMO平臺通常也會開展CRO服務，同時更重視定製化生產，提高了CDMO平臺的競爭力。迅佳科技CDMO平臺更關注幫助企業合規快速地拿到註冊證，幫助企業縮短產品從概念、研發設計到上市銷售的時間，為企業提供從產品、企業、資本的全生命周期服務。」
巨翊科技總經理曹長清補充道：「CDMO平臺與委託方不是簡單地委託與被委託的關係，而是雙方在產品全生命周期裡優勢互補、深入合作、互相捆綁，在合作中透明交流的關係。」
（CDMO平臺與代工廠的區別，動脈網制表）
例如，奧諮達作為擁有醫療器械產業大數據和3C產業平臺的產業解決方案服務商，其服務鎧耀生物的案例可直觀展現CDMO平臺的優勢與側重。鎧耀生物是新生兒黃疸治療領域的器械研發商，核心產品是新生兒藍光治療儀。該公司在詳細了解了奧諮達醫療器械服務集團下的3C研發智造中心後，決定落地深圳銀星產業園的奧諮達CDMO平臺。同時，鎧耀生物將研發人員從香港遷移到奧諮達CDMO平臺，將研發轉化、註冊申報、批量生產等工作全部委託奧給諮達CDMO平臺完成。
奧諮達在2020年5月14日為鎧耀生物取得新生兒藍光治療儀註冊證，之後在一個月之內取得生產許可證，並開始規模生產。這是奧諮達3C產業平臺基於註冊人制度取得的又一張註冊證。
在醫療器械註冊人制度下，鎧耀生物不用再背負生產設備、人員、場地等資產運營壓力，使其專注於產品研發，極大地節省了成本。同時，鎧耀生物將實驗室研發、小規模試產、量產定型、質量質控、產品檢測、臨床評價、產品註冊、批量生產等工作全部委託給奧諮達深圳CDMO平臺，實現了產品的快速上市，大大節省了時間。
>>>>集團內部的委託生產
從一年以來的案例來看，集團內部的委託生產佔了較大的比重，大型醫療器械企業第一波享受到了政策紅利。
例如，加奇生物科技（上海）有限公司擬委託加奇生物科技（蘇州）有限公司生產顱內彈簧圈；蘇州微創脊柱創傷醫療科技有限公司擬委託蘇州微創關節醫療科技有限公司生產經皮椎體成形系統；蘇州偉康醫療器械有限公司將36個產品全部委託給江蘇偉康潔婧醫療器械股份有限公司進行生產；江蘇博朗森思醫療器械有限公司同時接受四家子公司共76個吻合器產品的委託生產。
這都是集團內部委託生產的案例，集團內部委託可降低資源內耗，提高利用率，減少企業不必要的投入，讓集團內部的資源和人才調配更合理。
七月底，南京日報發布新聞稱：截至2020年7月20日，江蘇省局已完成醫療器械註冊人制度試點受託生產備案事項38項，共57家企業參與試點。這其中多以集團內部委託生產為主，之所以如此，是因為集團內部委託生產避免了核心技術洩露風險，便於開展委託生產。
事實上，醫療器械註冊人制度擴大試點以來，集團內部委託越來越被認可，大型醫療器械企業因此獲利。而醫療器械註冊人制度幫助大型醫療器械企業降低成本，將促進這些企業把更多的資金運用在研發、品牌、營銷等方面，從而推動醫療產業的發展。
>>>>醫療器械第三方服務企業的委託生產
醫療器械註冊人制度天然促進器械CRO/CDMO發展，其委託生產模式擴充了器械CRO行業的業務，間接擴大了器械CRO行業的市場規模。
委託生產與自建工廠生產相比，可幫助企業節省成本、控制風險、加快產品上市時間。巨翊科技總經理曹長清表示：「一方面，CDMO平臺擁有相對的整合化、規模化優勢，具有較強的談判能力，因此在供應鏈管理方面可幫助降低產品物料及生產成本。另一方面，CDMO平臺可幫助企業控制供應鏈風險，避免因原材料無法採購、EOL等風險影響產品的上市與交期。」因此，為了更好地進行市場競爭，越來越多的醫療器械企業將把委託生產作為戰略選擇。
自醫療器械註冊人制度擴大試點以來，多家器械CRO企業探索CDMO業務，向器械CDMO平臺發展。目前，CDMO平臺均開展受託生產服務，有的側重於上市前樣品生產，有的側重於上市後大批量生產，有的則服務於醫療器械上市環節的全流程。
例如，邁迪思創目前的CDMO模式側重於上市前樣品生產。邁迪思創成立於2011年，在CRO領域積累了十年經驗，提供醫療器械產品的檢測代理、註冊申報、臨床試驗研究等上市前一站式服務。在2018年，邁迪思創布局CDMO業務，為醫療器械企業提供技術研發轉化、註冊前生產、質量管理體系建立和輔導等服務。
近期，邁迪思創受華東某醫療器械企業委託，為其提供「胃蛋白酶檢測試劑盒」CDMO業務環節的的研發輔導、樣品生產、質量管理體系建立及CRO業務服務。邁迪思創董事長董斌哲表示：「在我們的幫助下，該器械企業在申報註冊證階段無需自建工廠，不再需要採購全部的研發、生產、檢驗設備，不再需要在項目初期即組建龐大的採購、研發、生產、質檢、註冊申報團隊，大幅減少了其資金投入。同時，該企業直接在邁迪思創具備完善質量管理體系的CDMO平臺生產樣品，避免了自建工廠申請生產許可證，縮短了產品上市時間，從而可以幫助企業節約成本的同時，儘早取得並擴大營收。」
巨翊科技則側重於提供上市前研發及上市後合規性大批量生產服務。巨翊科技總經理曹長清介紹道：「我們有一個跨省委託生產的客戶。該客戶最初以較高的成本維護了一個小工廠，但是缺乏有經驗的工程管理人才，導致質量管理體系出現問題。當客戶委託巨翊科技CDMO平臺後，在沒有增加成本的情況下確保了該企業產品的生產質量，並降低了合規性和產品質量風險，同時可幫助客戶進行下一代產品的升級研發。這是因為巨翊科技CDMO平臺擁有成熟的管理體系、經驗豐富的研發與工程管理人才、質量管理體系管控人才。」
摩尼特醫療委託迅佳科技CDMO平臺生產的案例更能說明委託生產模式為器械企業帶來的幫助。摩尼特醫療是血液動力學領域的器械研發商，核心產品是無創連續血壓監測系統，其母公司位於浙江。該公司在了解到湖南關於醫療器械註冊人制度的規定後，決定落地湖南。以往，摩尼特醫療需要自建生產工廠，但是在醫療器械註冊人制度下，摩尼特醫療可直接將生產委託給迅佳科技CDMO平臺。如此一來，摩尼特醫療省去了自建工廠及組建相關管理團隊的費用，並節省了建工廠的時間，由迅佳科技CDMO平臺直接生產，產品可以更早進入市場，儘快獲利。
摩尼特醫療董事長杜曉東表示：「自建工廠及組建團隊需要投資至少400萬元，如今節省下的資金可用於產品研發及市場拓展，這對於我們早期企業有巨大幫助。節省時間方面，自建廠房需要建設時間及體考時間，預計全部完成需要至少6個月。而委託生產則可直接進行生產，或者CDMO平臺在一個月之內取得生產許可證後進行生產。」
由此可見，CDMO平臺接受委託進行生產將促進國內初創醫療器械企業更順利、快速地發展。
>>>>醫療器械代工廠的委託生產
醫療器械代工廠可以說是最早接受委託進行生產的主體，如今 ，在醫療器械註冊人制度下，由於沒有醫療器械註冊證的要求，代工廠的客戶群將逐漸擴大。
2019年，博邦芳舟與富士康集團全資子公司亦莊富泰京精密電子（北京）有限公司籤署委託生產協議，由其為博邦芳舟進行原材料的檢驗、生產過程控制和生產放行。博邦芳舟是一家國家高新技術企業，研發的無創血糖儀可無創地估算成人體內葡萄糖濃度。據了解，博邦芳舟正努力將與富士康的合作申報北京市藥監局醫療器械註冊人制度首批試點。
在博邦芳舟看來，委託生產模式利於在控制成本的情況下擴充公司產能。同時，委託給知名醫療器械代工廠，可以確保公司產品的質量，降低風險。知名醫療器械代工廠的供應鏈能力也可降低公司的產品成本。
另一方面，博邦芳舟的產品核心在於算法，硬體產品的組裝委託給代工廠，可節省眾多人力、物力、財力。在智慧財產權方面，博邦芳舟只需保證算法的安全性，便無需擔憂其他企業的抄襲、仿製。
委託生產遇到的難題與各創新企業的解決方案
儘管醫療器械註冊人委託生產模式備受歡迎，開展的案例也逐漸增多，但是不可否認的是，現階段開展委託生產業務仍存在一定痛點。
在政策上，醫療器械註冊人制度未明確科研人員與臨床醫生直接持有註冊證的要求，導致醫療器械的創新沒有大規模爆發，限制了委託生產的規模。另外，醫療器械註冊人制度尚未寫入《醫療器械監督管理條例》，委託方仍存在一定的擔心。
邁迪思創董斌哲表示：「醫療器械註冊人制度列入條例後，就會以明確的全國範圍內統一的監管尺度建立行業規範，釐清跨區域委託、跨區域申報、跨區域監管等目前在制度環節的模糊地帶，同時使得各區域性註冊人制度告別『試點』的身份，真正意義上打通產業的法規瓶頸，盤活全國各個區域內的各種資源。
在CDMO制度落地的初期，其可以顯著解決行業的兩個問題：一是降低企業成本，二是提高產品上市的成功率。董斌哲認為：以監督管理條例的頂層設計形式對於註冊人制度予以確認，將對以上兩種結果的鞏固產生更為明顯的效果。因為全國區域的各種資源以統一的規則入場，將形成更為巨大的供需市場，委託方可以在全國範圍內選擇更多的具備條件的受託方，同時，也將不再擔心跨區域委託帶來的法規不確定性。屆時委託研發、委託生產等業務將會有大幅度增長，成功的項目數量也會自然增加。當成功的項目數增加到一定程度，CDMO模式就會被行業廣泛接受，其優勢也將全面顯現，委託研發、委託生產也將成為醫療器械行業發展的重要組成部分，產生更大的經濟和社會效益。
在監管上，醫療器械跨區域監管仍處於試點階段，尚未實現全國範圍內跨區域監管。值得期待的是，上海、江蘇、浙江、安徽4省在2019年聯合探索跨省份產業轉移、分化重組、創新集聚、信息化監管新機制，這將促進跨省份創新鏈、產業鏈大協作，形成特色化、規模化醫療器械產業集群。而長三角區域的跨區域監管試點有望全國推廣，這將大幅度促進國內醫療器械的創新發展。
在業務開展上，醫療器械企業由於擔心核心技術與智慧財產權洩露而較少委託第三方服務平臺，這也是集團內部委託被看好的另一個原因。事實上，器械CDMO平臺等第三方專業服務機構對此已有了解決方案。巨翊科技曹長清表示：「委託與被委託實際上是信任問題。第三方專業服務機構的核心能力之一就是對委託方權利進行完整保護而帶來的其公信力。對於委託方的擔憂，我們建立了完善的智慧財產權保護系統，經過委託方的專業專利律師的審核，目前已獲得多個跨國巨頭器械企業及國內創新企業的認可。」
邁迪思創也搭建了智慧財產權保護系統，同時也有其他建議。「委託方可以和平臺籤訂智慧財產權保護協議，也可以尋找不同的細分服務平臺做不同環節的工作，減少核心技術洩露的可能性。對於診斷試劑、高值耗材等材料類醫療器械產品，除制定嚴格的商務協議對雙方權責利進行確權外，委託方需要掌控供應鏈，尤其是是核心的原材料供應商，以及產品的核心工藝，在與平臺合作的過程中，對於產品材料、產品組成等核心技術環節可以通過企業內部編碼、企業自有人員操作等方案予以應對。」
據CDMO平臺透露，目前已有許多器械企業開展委託生產，每個CDMO平臺均有足夠的客戶。由此可見，市場上對於委託生產的需求頗為強烈，而 CDMO平臺數量較少，暫未發生激烈的競爭。
醫療器械註冊人制度最新發展
據了解，《醫療器械監督管理條例》目前還處於修訂過程中，預計在今年下半年發布的機會較大。本次《醫療器械監督管理條例》修訂的一項主要任務就是把醫療器械註冊人制度寫入條例，確立醫療器械註冊人制度的法律地位。
醫療器械註冊人制度寫入《醫療器械監督管理條例》，邁迪思創董斌哲認為這將對行業的發展產生顛覆式的變化。
第一，目前國內醫療器械創新不足，企業對於產品創新的動力不足，在醫療器械註冊人制度下，臨床醫生、專家及科研醫工人員的創新項目將更易於商業化，可以加速醫療器械行業的創新。。
第二，醫療器械註冊人制度下，創新企業可以專注研發，將法規、註冊、臨床試驗、生產、品牌、銷售等問題委託給行業內相應的第三方專業服務機構即可，行業內也有望實現醫療器械從研發到上市每一個環節的細分化外包市場供需關係，真正實現「讓專業的人做專業的事」。
第三，醫療器械註冊人制度降低了創新和創業門檻，初創企業無需自建工廠，減少了投入成本，有了更多發展機會。
第四，醫療器械註冊人制度將有望利用中國業已具有的巨大的市場、良好的產業鏈配套、逐步完善的監管和智慧財產權保護制度，吸引更多、更好的國際創新技術研發和製造中心落地中國。
巨翊科技總經理曹長清補充道：「從法律層面確定醫療器械註冊人制度，產業就有法可依，也將有法必依。醫療器械註冊人制度寫入條例將加快政策在全國範圍內落地，促進器械CRO行業及醫療器械行業發展。」
摩尼特醫療董事長杜曉東則表示：「醫療器械註冊人制度寫入條例將提高資源的利用率，集團內部委託、器械企業向第三方專業服務機構委託將成為共識，行業的資源浪費現象將明顯減少，成本的下降也將促進企業的進一步發展。」
器械CRO/CDMO企業未來的四條發展路徑
醫療器械註冊人制度寫入條例將推動器械CRO行業發展，那麼，器械CRO/CDMO企業未來將如何發展呢？
首先，器械CRO/CDMO的市場空間將逐漸擴大，滲透率將不斷提高，行業對器械CRO/CDMO企業的要求也將越來越高。青桐資本執行總經理趙康熙認為：「政策對於醫療器械的監管愈加嚴格，醫療器械企業對於委託第三方專業服務機構的需求越來越旺盛，這將大大提高器械CRO/CDMO服務的滲透率。同時，我國醫療器械行業還有很大的發展空間，這也預示著器械CRO/CDMO行業還有巨大的增長空間。」
其次，器械CRO/CDMO行業將向醫療器械上遊服務發展，更多的開展研發設計等業務。向上遊延伸服務，將CDMO與CRO結合，可以擴展企業業務，提高價值影響力，增加企業營收，同時提升器械CRO企業的技術壁壘。
再次，器械CRO/CDMO企業將朝著信息化方向發展，不斷提高效率。例如，CRO企業利用信息技術可以更好的開展數據統計、數據分析等業務。趙康熙表示：「信息化是工具，可以幫助CRO企業提升人效，提升公司壁壘。」
最後，器械CRO/CDMO企業將堅持不做自主品牌產品。巨翊科技總經理曹長清表示：「CDMO平臺作為有公信力的第三方專業服務公司，它的價值之一就在於其第三方性。如果CDMO平臺也做與委託方產品類似的自主品牌產品，將會對整個行業造成不可彌補的創傷。所以作為CDMO平臺，應該專注於第三方服務並不斷給委託方提供新的價值，否則，CDMO平臺沒有了邊界，就會變得沒有底線。」