局部給藥的靶向B7-H3 CAR T細胞可用於治療ATRT

2021-01-09 科學網

局部給藥的靶向B7-H3 CAR T細胞可用於治療ATRT

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/4/30 11:06:18

美國史丹福大學醫學院的Crystal L. Mackall研究組近期取得新進展。他們發現局部給藥的靶向B7-H3的CAR T細胞可用於治療非典型的類畸胎/橫紋肌瘤（ATRT）。相關論文於2020年4月27日發表於《自然-醫學》雜誌上。

他們表示，ATRTs高表達B7-H3 / CD276，這不是由SMARCB1的失活突變引起的，該突變驅動ATRT中的腫瘤發生，但需要BRG1 / SMARCA4介導的殘留的SWItch /不可發酵蔗糖（SWI / SNF）活性。與ATRT的胚胎起源一致，B7-H3在產前大腦中高表達，但在產後大腦中卻不高。與靜脈注射CAR T細胞相比，在腦室內或腫瘤內施用的B7-H3.BB.z-嵌合抗原受體（CAR）T細胞介導對小鼠腦ATRT異種移植物的有效抗腫瘤作用，具有更快的動力學，更大的效力和降低炎性細胞因子全身水平。

施用ICV的CAR T細胞也從中樞神經系統（CNS）轉運到周圍。在清除ATRT異種移植物後，腦室內或靜脈內施用的B7-H3.BB.z-CAR T細胞介導了抗原特異性保護，使其免受大腦和周圍區域的腫瘤攻擊。這些結果表明，B7-H3是這種無法治癒的小兒腫瘤的引人注目的治療靶標，與局部輸注CAR T細胞用於中樞神經系統惡性腫瘤的全身遞送相比，局部區域具有重要優勢。

據了解，ATRT通常出現在3歲以下兒童的CNS中。儘管進行了密集的多式聯運療法（外科手術、化學療法以及在年齡允許的情況下進行放射治療），中位生存期仍僅為17個月。

附：英文原文

Title: Locoregionally administered B7-H3-targeted CAR T cells for treatment of atypical teratoid/rhabdoid tumors

Author: Johanna Theruvath, Elena Sotillo, Christopher W. Mount, Claus Moritz Graef, Alberto Delaidelli, Sabine Heitzeneder, Louai Labanieh, Shaurya Dhingra, Amaury Leruste, Robbie G. Majzner, Peng Xu, Sabine Mueller, Derek W. Yecies, Martina A. Finetti, Daniel Williamson, Pascal D. Johann, Marcel Kool, Stefan Pfister, Martin Hasselblatt, Michael C. Frhwald, Olivier Delattre, Didier Surdez, Franck Bourdeaut, Stephanie Puget, Sakina Zaidi, Siddhartha S. Mitra, Samuel Cheshier, Poul H. Sorensen, Michelle Monje, Crystal L. Mackall

Issue&Volume: 2020-04-27

Abstract: Atypical teratoid/rhabdoid tumors (ATRTs) typically arise in the central nervous system (CNS) of children under 3 years of age. Despite intensive multimodal therapy (surgery, chemotherapy and, if age permits, radiotherapy), median survival is 17 months1,2. We show that ATRTs robustly express B7-H3/CD276 that does not result from the inactivating mutations in SMARCB1 (refs. 3,4), which drive oncogenesis in ATRT, but requires residual SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) activity mediated by BRG1/SMARCA4. Consistent with the embryonic origin of ATRT5,6, B7-H3 is highly expressed on the prenatal, but not postnatal, brain. B7-H3.BB.z-chimeric antigen receptor (CAR) T cells administered intracerebroventricularly or intratumorally mediate potent antitumor effects against cerebral ATRT xenografts in mice, with faster kinetics, greater potency and reduced systemic levels of inflammatory cytokines compared to CAR T cells administered intravenously. CAR T cells administered ICV also traffic from the CNS into the periphery; following clearance of ATRT xenografts, B7-H3.BB.z-CAR T cells administered intracerebroventricularly or intravenously mediate antigen-specific protection from tumor rechallenge, both in the brain and periphery. These results identify B7-H3 as a compelling therapeutic target for this largely incurable pediatric tumor and demonstrate important advantages of locoregional compared to systemic delivery of CAR T cells for the treatment of CNS malignancies.

DOI: 10.1038/s41591-020-0821-8

Source: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0821-8

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