2020-12-10 17:16 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
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癌症轉移（metastasis）是各種癌症導致死亡的最主要原因。90%的癌症患者死於癌細胞在病人身體的系統性擴散，這個階段也被稱為癌症晚期。因為癌細胞已經在多個器官不受控的生長，現有的醫療手段包括化療、靶向治療以及免疫治療，僅可以達到控制疾病、暫延壽命的目的，極少可以治癒。因此癌症轉移被認為是癌症學研究最大的難關也是最重要的研究領域。
2020年12月9日，Broad Institute of MIT and Harvard的金鑫（共同通訊和一作）和Todd R. Golub團隊在Nature上發表了題為A metastasis map of human cancer cell lines的封面文章。該研究利用DNA條形碼技術創新性地發明了小鼠體內的高通量癌症實驗學方法，並通過它繪製了首例500個人類癌細胞轉移圖譜。該工作涵蓋了21種癌症類型，包括了世界上絕大多數被應用的癌細胞系。
Broad Institute擁有世界上最大的癌細胞系收錄，並且對每一個癌細胞系進行了系統的基因組和功能基因組研究。這些數據被系統性的收錄在cancer dependency map上（depmap.org）。然而這項長達15年的研究僅限於癌細胞在塑料培養皿體外培養的狀態。這些結果和體內環境的相關性以及了解癌症在病人體內狀態的意義都是未知。
目前，尚沒有實驗方法可以在動物模型體內進行大規模的系統性研究。傳統的實驗方法包括癌症轉移的研究，都是針對個別的癌細胞系，逐一地通過多年時間來對每一個癌細胞的表型進行深入探索。這樣的方法往往耗費巨大，所需的人力和資金投入也是不現實的。
金鑫博士通過DNA條形碼技術和高通量測序解決了這個科研瓶頸。為了可以追溯每個癌細胞系的身份和數量，他的團隊事先對每一個癌細胞系進行了DNA條形碼標記，將它整合在癌細胞的基因組裡。他們把這些帶有獨特標記的所有癌細胞系混在一起同時打入免疫缺陷小鼠體內進行研究。金博士選擇了血液注射方法，這樣可以讓癌細胞通過血液循進行更好的擴散，以模擬癌細胞在癌症晚期的擴散方式。當癌轉移在各個器官發生後，該小組運用深度測序的方式來測量DNA條形碼在每個器官的多少，以檢測對應的癌細胞系身份和推斷其相對數量。通過這樣的方式，作者們繪製了500個癌細胞系在小鼠體內的轉移模式。為了有效的展示這些數據信息，金博士和合作者們開發了花瓣式圖譜以及互動網站，被稱為癌症轉移圖譜（pubs.broadinstitute.org/metmap）。
圖：實驗流程
通過這些數據，金博士發現癌轉移的aggressiveness和樣式與癌症的類型，對應的病人是否已經發生轉移，還有病人的年齡相關；和性別、人種沒有相關性。比如黑色素瘤、胰腺癌在病人身上是非常易轉移的，在小鼠身上作者發現也是這樣。而腦瘤很少在神經系統之外發生轉移，這也和臨床經驗相一致。這些結果說明癌細胞系雖然在病人體外培養了很長時間，他們在小鼠體內的表型模式還是和臨床的表現基本相符的。這也很大的減輕了部分學者對於這些癌細胞系與病人臨床的相關性的疑慮。
有趣的是，作者們發現癌細胞轉移潛能（metastatic potential）和細胞體外增殖速度、整體的突變率、染色體數量的異倍性無顯著關聯。這說明並不是一個癌症突變的越多就越容易轉移，同時還指出癌細胞的轉移潛能有更深層次的分子機理。為了探索這樣的分子機制，團隊展示了他們在乳腺癌腦轉移的發現。通過基因組突變、拷貝數變異、轉錄組測序、代謝組、CRISPR功能性基因組全面性的分析，金博士發現腦轉移的細胞呈現一種獨特的脂代謝狀態。這種狀態和腦微環境的脂組成狀態很類似。作者進一步發現了介導這樣的脂代謝狀態的通路和關鍵的轉錄因子SREBF1。通過在體CRISPR篩選、單個基因驗證等一系列實驗方式，作者證明了這個脂代謝狀態是腦轉移的一個有效靶點，為未來的藥物發展提供了一個新的方向。
圖：癌症轉移潛能
Matthew Vander Heiden （MIT）, Rakesh Jain （MGH）, Kwanghun Chung （MIT），Clary Clish（Broad）團隊也參與了此項研究。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2969-2
來源：BioArt
1980-2020
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原標題：《【學術前沿】金鑫等描繪人類癌細胞轉移圖譜》
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