本文來源：量子位
好消息，好消息。打工人的噩夢，脫髮的元兇，它的高清大頭照現在科學家扒！出！來！了！
就是它，脫髮之源——SRD5A2（II型5a還原酶）↑↑↑
這是SRD5A2的高解析度三維蛋白質結構首次被破解，並且解析度達到了2.8埃（1埃=1千萬分之一毫米）。
也就是說，療效更好的防脫新藥，現在有了對關鍵研發靶點的更清晰認知。
同時，知名治脫髮藥物「非那雄胺」的防脫機制也在這項研究中被揭示。
這一來自南方科技大學、匹茲堡大學、新加坡A*STAR研究所和騰訊AI Lab的研究成果以：Structure of human steroid 5α-reductase 2 with the anti-androgen drug finasteride 為題，發表在了 Nature 子刊 Nature Communications 雜誌上。
其中，AI還立下了一樁大功。具體如何，快來一起圍觀：
熬夜禿，不熬夜的，也禿了。引起脫髮的原因很多。但對於二三十歲就禿了頭的年輕人群來說，攻擊範圍最廣、最頑固的「元兇」，是雄性激素脫髮。
引起雄性激素脫髮的原因，就是毛囊殺手——DHT（二氫睪酮）。
人體內的睪酮（男女體內都有）在SRD5A2的作用下，可進一步代謝為與毛囊雄激素受體結合能力更強的DHT。
DHT進入細胞後，會對代謝系統產生作用，使作為能量源的ATP無法產生，從而無法進行毛髮的蛋白合成。毛母細胞因此失去活力，角質化形成休止期毛髮，大概三個月後就會脫落。
在對抗脫髮的鬥爭中，人們早就了解到SRD5A2還原酶是導致雄脫的幕後「真兇」，也偶然間發現了治療前列腺增生的非那雄胺有抑制SRD5A2的作用，並將它作為治療雄脫的主要藥物。
但直到這篇論文，SRD5A2的高解析度蛋白質結構才首次被破解：
與細菌甾醇還原酶MaSR1不同的是，SRD5A2具有獨特的七次跨膜結構，由6個環連接：
團隊根據羥基側富含的正電荷殘基，將羧基末端的環(C-loop)面對細胞質，將氨基末端環(N-loop)面對內質網腔。
此外，氨基末端殘基C5N與環4（L4）中的C133L4形成二硫鍵，這表明氨基端側面對的正是內置網腔位置，這是因為細胞質部分擁有還原性環境。
至於為什麼非那雄胺（Finasteride）能夠抑制SRD5A2，首先要從SRD5A2的作用講起。
圖a表示的是SRD5A2通過還原睪酮的雙鍵，將睪酮轉化為二氫睪酮
而非那雄胺的作用，則是通過本身結構中的側鏈（圖b中的R基），連接到SRD5A2的醯胺基鏈，形成二氫非那雄胺（DHF），提前「預支」掉SRD5A2的還原作用。
在蛋白質結構3D示意圖中，粉紅色標出的部分就是二氫非那雄胺，而與之連結的青色部分，是SRD5A2的醯胺基鏈，也就是通常還原性輔酶II中的主要功能性結構NADP。
你可能會問，既然已經發現了針對雄性激素脫髮的有效治療藥物，再做如此深入的基礎研究，有什麼重要性？
其實，了解蛋白質的微觀結構，能夠更好地摸清它的性質，當然就能根據這些性質針對性地利用。
比如，目前的非那雄胺並不是治療雄性激素脫髮的完美方案。
首先，非那雄胺具有一定的副作用風險，比如有概率引起男性陽痿，按照美國FDA記錄的數據，這個概率在2%左右。
而且，停藥之後，沒了「預支」SRD5A2還原作用的非那雄胺，脫髮很可能復發。
除了引起陽痿、療效反彈，非那雄胺還有一個很大的局限性，即女性不能使用，一是因為確實沒什麼效果，二是會對生理周期產生影響。
而了解了SRD5A2的結構和非那雄胺作用機制，可以讓科研人員模仿類似機制研製出副作用更輕的替代藥品，或者從基因側入手，抑制SRD5A2的表達。
不僅如此，對於SRD5A2活性失調引發的各種疾病，這一成果也有著重要的參考價值。
所以，研究人員們具體是如何得到SRD5A2的高解析度結構信息的呢？
想要破解SRD5A2的真面目，主要的技術難點在於，它具有獨特的7次跨膜結構，與人類全部已知結構的蛋白質差異較大，難以通過常用的「模板建模」方法獲得初始構型，來解析晶體數據。
於是，研究人員基於騰訊 AI Lab開發的tFold工具，採用了「從頭摺疊（de novo folding）」的方法。該方法可以不依賴於模板來預測蛋白質結構。
具體而言，參照蛋白質結構預測算法trRosetta，首先，根據序列比對文件來預測胺基酸之間的距離和朝向分布，並將其轉化為勢能。
然後，用這一結果作為約束條件，與粗粒度的能量優化一起輸入蛋白質建模工具Rosetta。最後，根據Rosetta能量，選擇滿足約束條件的最佳結構。
在這個實現過程中，tFold工具提供了三項技術輔助，進一步提高了從頭摺疊方法蛋白結構預測的精度：
騰訊 AI Lab研發的多數據來源融合（multi-source fusion）技術，用來挖掘多組多序列聯配（multiplesequence alignment, MSA）中的共進化信息。
主要是藉助多個不同的MSA（多重序列對比）搜索工具，在不同的參數、不同來源的蛋白序列資料庫下，得到的具有多樣性的MSA，然後再採用一種深度學習技術將其包含的共進化信息給融合起來。
深度交叉注意力殘差網絡（deep cross-attention residual network，DCARN），能大幅提高殘基對距離、取向矩陣等重要蛋白2D結構信息的預測精度。
其核心在於利用互相交叉的2D注意力機制，來更有效的捕捉遠程的殘基對相互作用。這種2D注意力機制的表現能力，比通常的深度卷積神經網絡更強。
模板輔助自由建模（Template-basedFree Modeling, TBFM）方法，將自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的結構信息加以有效融合，從而提高最終3D建模的準確性。
其核心是，將TBM得到的3D模型中的殘基對2D結構信息，以一種輸入特徵的方式，添加到預測2D結構特徵的深度交叉注意力殘差網絡當中去，更好的幫助該網絡進行2D結構特徵的預測。
這樣，即便在某些情況下TBM得到的3D模型精度不高，但其中的部分殘基對結構信息（例如某些很保守的距離，或者取向）依然可以被有效的利用，從而更好的幫助FM進行精確的摺疊。
值得一提的是，預測SRD5A2這個蛋白，tFold只花費了2小時左右的時間。
研究人員還在美國阿貢國家實驗室收集到了SRD5A2蛋白質晶體的X射線衍射數據。並使用HKL2000軟體對來自5個晶體的數據集進行了處理和合併。
為了確定晶體結構的相位，研究人員採用從頭摺疊結構模型作為分子置換的搜索模型，使得SRD5A2的結構精度達到了2.8埃。
現在，tFold公測版本已通過騰訊「雲深智藥」平臺官網對外開放，蛋白質結構預測、虛擬篩選、分子生成、ADMET預測等功能都可以免費使用。
體驗了一把後發現，效果大致是醬嬸的，預測速度也挺快：
如果你也感興趣，不妨親自一試，最後，祝各位打工人頭髮健康。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z