癌細胞中原癌基因的一個重要激活方式是通過所在染色體區段的局域擴增，獲得基因拷貝數的增加。經典原癌基因如c-Myc、HER2、SKP2等都是主要通過這種方式激活。然而，染色體的區段擴增並不是一個精準的過程，絕大多數腫瘤中都會出現原癌基因附近的幾個甚至上百個基因被附帶擴增的現象（co-amplification）。因此，對於腫瘤中的一些染色體擴增區段，哪些是驅動腫瘤的原癌基因，哪些是被附帶擴增的基因，目前結論仍不明確。
針對這一問題，一個較為直觀的推斷是，由於原癌基因擴增是腫瘤的內在促發因素，因此它的擴增應該出現在所有帶有該染色體區段擴增的腫瘤樣本中。因此，系統性地分析腫瘤中某一促癌染色體區段上各個基因的擴增頻率，其中擴增最為頻繁的基因可能是促進腫瘤的原癌基因。然而，此前癌症基因擴增的研究數據少且分散，難以提供足夠多的樣本量以保證上述分析的解析度。
近期腫瘤基因組數據的積累為解析這一問題提供了新的機遇。2020年7月13日，中科院分子細胞科學卓越創新中心（生化與細胞所）姜海課題組與細胞分子科學卓越創新中心的張雷課題組合作在Protein &Cell雜誌上發表文章「SHANK2 is a frequently amplified oncogene with evolutionarily conserved roles in regulating Hippo signaling」，首次發現自閉症相關基因SHANK2是一個此前未知的原癌基因並參與Hippo信號通路調控。
姜海課題組從COSMIC腫瘤基因組資料庫中，匯總了所有蛋白編碼基因在一萬四千多個腫瘤基因組中的擴增情況，並與各個基因所在的染色體區段進行比對，生成了高分辨度的腫瘤基因擴增——染色體編碼位置的對照數據組。在此基礎上，對各個染色體擴增區段中的原癌基因進行了預測。這些分析發現，11q13是人類腫瘤中擴增第二頻繁的染色體區段，然而其中擴增頻率最高的不是傳統上所認為的細胞周期調控因子Cyclin D1（CCND1），而是此前並未被發現有促癌作用的SHANK2基因，擴增後者的腫瘤樣本的數目是前者的近兩倍。這提示SHANK2可能是一個新的潛在原癌基因。
巧合的是，張雷課題組在果蠅中篩選HIPPO信號通路的新調控因子時，發現SHANK2的同源基因在果蠅中過表達後，引發了極為顯著的HIPPO通路失活、細胞過度增殖的表型。這提示SHANK2可能通過幹擾HIPPO通路,從而促進細胞增殖和癌症發生。結合這一發現，姜海課題組在哺乳動物細胞中深入分析了SHANK2的促細胞增殖效應，利用多個小鼠腫瘤模型證實了SHANK2的促腫瘤效應，驗證了SHANK2調控HIPPO通路的能力，並闡述其分子機理。研究表明，SHANK2通過其PDZ結構域競爭性地結合ARHGEF7，使其不能與LATS1結合，導致後者對YAP磷酸化程度的降低。刪除PDZ結構域後，SHANK2不再能夠抑制HIPPO通路活性，並且失去了促腫瘤能力。
刪除PDZ結構域後，SHANK2不再能夠促使YAP入核，並失去引發小鼠肝癌的能力。
此外，在SHANK2過表達的腫瘤細胞系中，敲減SHANK2可以恢復HIPPO通路活性，並且完全抑制細胞增殖以及裸鼠內的成瘤能力。這提示SHANK2可能是一個新的潛在治療靶點。由於在成年人中SHANK2僅在神經系統中表達，不參與外周組織正常細胞的增殖，因此作為一個潛在的治療靶點，可能可以利用血腦屏障，實現低毒性的癌症治療。
SHANK2作為自閉症相關基因，此前的研究主要聚焦於其在神經系統中的作用。該項研究首次發現SHANK2是一個此前未知的原癌基因。該項研究還表明，SHANK2是一個進化上保守的HIPPO通路調控因子，並指出了腫瘤細胞逃逸HIPPO抑癌效應的新途徑。
據悉，姜海課題組的博士生徐亮是第一作者，張雷課題組的李培學、豐雪和盧儀完成了果蠅中的研究工作，姜海和張雷是該項研究的共同通訊作者。
值得注意的是，儘管一直以來CyclinD1被認為是11q13上的主要驅動因素，11q13擴增的腫瘤在臨床上對CyclinD-CDK4/6抑制劑並不敏感。近期發表的一項腫瘤樣本的蛋白染色研究也發現，近80%的擴增11q13的食管癌樣本中過表達SHANK2，而同樣的11q13擴增樣本中僅25%過表達Cyclin D1，這些研究提示11q13區段可能存在額外的、獨立於CyclinD1的驅動因素。該項研究通過系統性地分析上萬個腫瘤樣本中的基因擴增情況，並結合基因的染色體定位，發現SHANK2可以填補這一可能性。除了SHANK2以外，腫瘤其餘染色體擴增區段還存在有一些潛在的新型原癌基因。類似方法也可用於腫瘤染色體刪除區的抑癌基因等相關問題的研究。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-020-00742-6
來源：bioart