妊娠期使用二甲雙胍，對孩子有什麼影響？歷時9年，MiTy研究結果重磅揭曉！｜研究速遞

2020-11-01 醫脈通婦產科

醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。

導讀：對於母體和新生兒的影響，二甲雙胍總體安全性良好，但「小於胎齡兒比例增加」問題值得關注。

二甲雙胍臨床用於2型糖尿病（T2DM）的一線治療已有幾十年的歷史，但由於缺乏有力證據，其在T2DM合併妊娠群體中的作用和安全性仍存有爭議，作為首項用於專門設計的RCT研究——MiTy試驗，對T2DM合併妊娠人群使用二甲雙胍的母體和新生兒結局進行了全面分析，研究結果近日於LANCET子刊發表。

T2DM合併妊娠人群的管理方案亟待優化

在過去的20年裡，T2DM合併妊娠的患病率翻了一番，一方面是由於T2DM發病年輕化，另外也與女性肥胖率越來越高有關。

患有T2DM的妊娠女性有著較高的不良妊娠結局風險，包括母親先兆子癇和剖腹產、先天性異常、圍產期死亡、早產、大於胎齡兒以及更高的新生兒重症監護室（NICU）入院率，並且對於實現最佳血糖控制也是一種挑戰。因此，迫切需要對這一人群的血糖管理方案進行優化。

T2DM合併妊娠：二甲雙胍的作用和安全性存在爭議

二甲雙胍常規作為T2DM的一線用藥，但其在妊娠期的作用仍有爭議。理論上來講，其潛在益處包括降低葡萄糖和胰島素抵抗、降低胰島素需求、減少母親體重增加；二甲雙胍可穿過胎盤，還可能降低胎兒的葡萄糖和胰島素抵抗，降低大於胎齡兒數量，以及其他胎兒疾病（如新生兒低血糖和呼吸窘迫症候群）風險的降低。

不過，由於胎兒體內二甲雙胍的濃度與母親相似甚至更高，因此不排除存在潛在的安全隱患。

雖然，目前有五項研究報導了二甲雙胍用於妊娠期T2DM女性的作用（其中兩項報告了新生兒結局），不過這些研究具有明顯局限，如樣本量小、入組分配不當、意向治療分析。可用於臨床指導將二甲雙胍作為胰島素的輔助治療方案的證據著實不多。由於缺乏相關證據，除外特殊情況，我國指南目前並不推薦妊娠期使用二甲雙胍。

MiTy研究介紹

MiTy研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在探究在胰島素的基礎上聯合二甲雙胍，與聯合安慰劑相比對母體和新生兒健康的影響。研究對象為來自加拿大和澳大利亞29個醫學中心的502名T2DM合併妊娠女性。

參與者年齡範圍在18-45歲，妊娠前或妊娠的前20周診斷為T2DM，接受胰島素治療（1型糖尿病，二甲雙胍不耐受或禁忌人群被排除在外），參與者按照1:1被隨機納入到二甲雙胍組（n=253）和安慰劑組（n=249），二甲雙胍的穩定使用劑量為1000mg，bid。

主要結局：妊娠失敗（流產、終止妊娠、死產或新生兒死亡達28天）、早產（＜37周）、產傷、中度或重度呼吸窘迫症候群、新生兒低血糖、新生兒重症監護病房入院時間＞24小時）。

母體結局：血糖控制、高血壓疾病、剖腹產、妊娠期體重增加和胰島素劑量。

新生兒結局：出生體重[大於胎齡兒（出生體重＞第90個百分位）、特別大於胎齡兒（出生體重＞第97個百分位）、小於胎齡兒（出生體重＜第10個百分位數），出生體重（≥4000 g）、臍血C肽，新生兒肥胖結局，出生時胎齡和嬰兒住院時間。

二甲雙胍對母體的「影響」

1.血糖控制更優

妊娠結束時，二甲雙胍組女性血糖控制優於對照組（34周平均HbA1c：5.90% vs.6.10%；P=0.015；平均空腹血糖：6.05mmol/L vs. 6.27mmol/L，表1）。

表1 母體結局

2.胰島素需求更低

二甲雙胍組需胰島素需求更少（妊娠34周時的每日胰島素總劑量），二甲雙胍組的胰島素總劑量低於安慰劑組（表1），每天服用2單位/千克或更多的女性的百分比也更低。

3.母體體重增加相對較少

二甲雙胍組的女性總體體重增加更少，每周體重的增加也更少（P＜0.0001）。

4.低血糖風險相似

二甲雙胍組每周輕度低血糖發作次數多於安慰劑組，不過，組間輕度低血糖發作的女性人數相似，嚴重低血糖發作次數沒有差異。此外剖腹產更少，高血壓疾病、糖尿病併發症或母體住院時間沒有顯著差異。

二甲雙胍對新生兒的「影響」

1.新生兒發病率和死亡率沒有明顯差異

研究發現，二甲雙胍組和安慰劑組在新生兒發病率（如中度或重度呼吸窘迫症候群、新生兒低血糖、新生兒重症監護病房入院時間＞24小時）和死亡率上均沒有明顯差異。

表2 新生兒結局

2.新生兒體重，二甲雙胍組較低

二甲雙胍組的新生兒出生體重低於安慰劑組，包括大於胎齡兒、特別大於胎齡兒和出生體重≥4000克（表2），還發現二甲雙胍組新生兒肥胖指數（皮褶厚度、腹圍和新生兒脂肪團）的減少。二甲雙胍組新生兒的出生體重分布在整個出生體重譜中呈下降趨勢（圖1）。

不過，二甲雙胍組小於胎齡兒的比例明顯更大（13% vs 7%；RR 1·96，95%CI 1·10-3·64；p=0.03）。

圖1 二甲雙胍組和安慰劑組嬰兒出生體重分布

3.新生兒不良反應

兩組報告的嬰兒不良反應和嚴重不良反應事件數量相似。

值得關注的問題：二甲雙胍組小於胎齡兒更多

研究發現，二甲雙胍組較安慰劑組的小於胎齡兒明顯更多（13% vs. 7%，RR 1·96，p=0.03），並且在先前的研究中已有相關報導，而這一發現之所以重要，是因為可能會增加圍產期併發症的風險和潛在的長期後果，如影響學習成績的神經發育遲緩、肥胖、高血壓、糖尿病，以及心血管疾病，類似於營養不良母親的嬰兒。

目前尚不清楚這些小於胎齡兒是「較小但健康的嬰兒「還是「病理性生長受限的嬰兒」，並且二甲雙胍暴露組小於胎齡兒比例更多的根本原因也尚不清楚。不過，在對非糖尿病肥胖女性和多囊卵巢症候群女性妊娠期間使用二甲雙胍的研究中，發現二甲雙胍對出生體重沒有影響，也沒有增加小於胎齡兒的嬰兒數量，這表明二甲雙胍對生長的直接影響可能小於間接影響。

推測可能原因有：

1.與二甲雙胍對母親的影響有關，如食物攝入減少，從而影響體重增加、血糖控制和營養供應；

2.二甲雙胍抑制mTOR，可能下調與蛋白質合成、細胞生長和增殖有關的途徑；

3.二甲雙胍抑制葉酸相關途徑，這可能導致細胞生長減少和營養限制；

4.二甲雙胍可能直接影響胎盤功能和營養物質的轉移，可能對胎兒產生直接影響，如影響胎兒代謝環境、細胞代謝和胰島素分泌；

5.在此項研究中，更多的二甲雙胍組的女性體重在推薦的指導方針下增加，這可能是導致小於胎齡兒的嬰兒增加的原因之一；

6.在一些研究中，異常嚴格的血糖控制（即平均血糖＜4.8mmol/L）也會導致小於胎齡兒機率增加。不過，本項研究二甲雙胍組的血糖控制並非異常嚴格（平均血糖目標6.1mmol/L）。

本文小結

綜上所述，本項研究發現在胰島素基礎上，使用二甲雙胍或安慰劑治療的T2DM合併妊娠女性，在母體和新生兒安全性方面沒有明顯差異，但二甲雙胍組有一些（次要的、預先指定的）母體血糖和新生兒肥胖症相關益處，包括血糖改善，胰島素需求量降低，母體體重增加較少，剖腹產減少，新生兒出生體重和肥胖測量值較低，但小於胎齡兒比例較高。

了解這些對於二甲雙胍的臨床正確使用具有重要意義，此外，未來對二甲雙胍暴露組新生兒進行兒童期、青春期和成年期的隨訪，對於更廣泛地了解二甲雙胍對嬰兒未來健康的影響至關重要。

醫脈通編譯整理自：Feig DS, Donovan LE, Zinman B, et al. Metformin in women with type 2 diabetes in pregnancy （MiTy）: a multicentre, international, randomised, placebo-controlled trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol.2020,8（10）:834-844.DOI:10.1016/S2213-8587（20）30310-7.

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