羅一純1，劉路路2，石峻2，錢宏2，季宇鵬2，王巍3，王春生4，郭應強2
1. 四川大學華西醫院 放射科（成都 610041）
2. 四川大學華西醫院 心臟大血管外科（成都 610041）
3. 中國醫學科學院阜外心血管病醫院 心臟外科（北京 100037）
4. 復旦大學附屬中山醫院 心外科（上海 200032
通信作者：郭應強，Email：drguoyq@hotmail.com
關鍵詞： 主動脈瓣反流；經導管主動脈瓣置換；J-Valve 瓣膜
引用本文：羅一純, 劉路路, 石峻, 錢宏, 季宇鵬, 王巍, 王春生, 郭應強. 應用 J-Valve 瓣膜經導管主動脈瓣置換術治療高危單純主動脈瓣反流多中心研究早期臨床結果. 中國胸心血管外科臨床雜誌, 2019, 26(8): 737-743. doi: 10.7507/1007-4848.201905004
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摘要
目的 探討心尖經導管主動脈瓣置換術（TAVI）治療高齡高危主動脈瓣關閉不全患者的早期安全性和有效性。方法 前瞻性收集 2014 年 4 月至 2018 年 5 月國產 J-ValveTM 經心尖 TAVI 治療高危單純無鈣化主動脈瓣反流的多中心臨床研究資料，並對術後早期結果進行分析。共納入 82 例患者：四川大學華西醫院 62 例，復旦大學附屬中山醫院 16 例，中國醫學科學院阜外醫院 4 例。男 55 例、女 27 例，年齡 61～90（73.8±6.3) 歲。歐洲心臟手術危險評估系統評分 10.0%～44.4%（17.5%±8.1%），所有患者均使用 J-ValveTM系統行經心尖途徑 TAVI。分別於術前以及術後 1 個月對患者進行臨床評估和超聲心動圖檢查；出院前複查多層螺旋 CT。結果 手術中轉開胸為體外循環下手術 3 例，術後 1 周因瓣周漏、心功能降低開胸 1 例，瓣膜手術植入成功率 95.1%（78/82），器械成功率 93.9%（77/82）。住院期間因中度瓣周漏合併多器官功能衰竭死亡 l 例，肺部感染死亡 1 例。術後 82.1%（64/78）患者微量或者沒有殘餘主動脈瓣反流；16.7%（13/78）例患者輕度瓣周漏，7.6%（6/78）例患者因Ⅲ°房室傳導阻滯安置永久起搏器。左心室手術末期容積由術前的（197.7±66.8）mL 減少至術後 1 個月的（147.2±53.3）mL（P<0.05）；術後 1 個月主動脈瓣平均跨瓣壓差為（9.5±4.1）mm Hg。結論 應用 J-Valve system 治療高危單純主動脈瓣反流患者，血流動力學表現和臨床預後良好，證實了應用 J-Valve 瓣膜經心尖途徑治療單純主動脈瓣反流的可行性和有效性。
正文
2002 年法國醫生施行全世界第 1 例經導管主動脈瓣置換（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）並取得的良好手術效果[1]。隨後 PARTNER 系列隨機對照研究顯示，對於高齡、高危主動不適合外科手術主動脈瓣狹窄疾病患者，TAVI 較藥物保守治療能夠明顯減低患者死亡率[2]。目前 TAVI 已成為高齡高危主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的有效治療方案，並且逐漸過渡推薦到高齡中低危 AS 患者的治療措施[3-4]。但是，由於 TAVI 治療單純主動脈瓣反流（pure aortic regurgitation，AR）的經驗有限和 AR 解剖形態學的特殊性，AR 通常與較大的瓣環解剖結構和擴張的升主動脈相關，使得外科主動脈瓣置換術成為首選治療，但目前 TAVI 治療 AR 效果較 AS 效果差[5]。近年來，隨著 TAVI 技術的發展，新一代瓣膜器械的應用以及專門應用於 AR 瓣膜器械的問世，AR 的微創治療呈現更好的臨床結果，仍不能在臨床上大範圍推薦應用[6-8]。目前單純 AR的 TAVI 治療屬於超適應指徵應用，大部分應用器械也不是專門針對單純 AR 的瓣膜器械。
J-Valve 瓣膜（蘇州傑成醫療，中國) 是一款用於三個 U 型適合主動脈瓣解剖結構的定位鍵的微創瓣膜器械，瓣膜分兩步釋放能夠更精確地進行瓣膜定位。2014 年我院第 1 例成功應用 J-Valve 瓣膜治療單純 AR 取得良好的臨床效果[9]。這款設計針對 AR的瓣膜器械以其有效治療單純 AR 在國內及歐美國家廣泛應用[10]。J-Valve 瓣膜是不但能夠用於治療 AS，而且是治療 AR 的 TAVI 瓣膜器械，先前無論是 AR的治療還是 AS 的治療都顯示出很好的臨床效果[11-12]。然而，國際上針對 AR 的研究仍是小樣本量觀察研究，多中心大樣本量的研究相關報導及經驗較少，更缺乏 TAVI 在我國患者中安全性及有效性的相關數據。現對多中心應用 J-Valve 瓣膜前 82 例接受 TAVI 的老年 AR 患者的短期結果進行分析和總結。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
前瞻性收集 2014 年 4 月至 2018 年 5 月國產 J-ValveTM 經心尖 TAVI 治療高危單純無鈣化 AR 的多中心臨床研究資料，並對術後早期結果進行分析。共納入 82 例患者，來自四川大學華西醫院 62 例，復旦大學附屬中山醫院 16 例，中國醫學科學院阜外醫院 4 例。這項研究得到了每個機構當地倫理委員會的註冊和批准，所有患者術前均籤署知情同意書。臨床試驗註冊號為 NCT 03025971。手術前均是通過每個醫療中心的 TAVI 包括心臟外科、心臟內科、心臟彩超、放射科、麻醉科、ICU 等多學科團隊共同討論，認為因高齡及各種合併症無法耐受常規瓣膜置換手術一致同意 TAVI 手術[13]。納入標準：年齡大於 60 歲以上經胸超聲心動圖針對中度以上單純 AR，主動脈瓣瓣環徑 19～29 mm，升主動脈直徑小於 55 mm。根據最新的瓣膜學術研究協會共識 2（the Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）定義 TAVI 術後終點事件和其他併發症，多學科評估外科手術風險為中高危［logistic EuroSCORE（%）≥10%］[14-15]。術前患者均行經胸超聲心動圖和多層螺旋 CT（multislice computed tomography，MSCT）檢查。利用超聲心動圖測量主動脈瓣口反流束的寬度確定關閉不全程度，同時在短軸切面測量主動脈瓣環直徑。利用 MSCT 評價主動脈根部的解剖形態。J-Valve 瓣膜的手術過程和操作特點之前的文獻已做相關介紹[9, 12]。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
所有患者手術均在雜交手術室完成，手術造影和經食管超聲心動圖輔助下進行。手術採用全身麻醉、氣管插管，經食管超聲心動圖（transoesophageal echocardiogram，TEE）經右側頸內靜脈置入右心室起搏導線用於術中連接臨時起搏器。透視下定位心尖在體表投影，選取左前胸心尖投影區肋間隙切開顯露心尖。心尖裸區預置雙荷包。右股動脈置入造影導管到主動脈根部造影，在造影和 TEE 引導下經心尖置入導引鋼絲經過左心室經主動脈瓣進入降主動脈。患者無需置入球囊擴張瓣口。然後導絲引導下置入 J-Valve 介入瓣膜輸送系統到主動脈根部，在造影和超聲引導下定位主動脈瓣位置，首先釋放錨定系統，三個定位鍵完全釋放後回拉並調整到冠狀動脈竇底部，然後介入瓣膜從植入器中釋放，介入瓣在體內伸展成預定形狀，生物瓣膜支撐在自身病變瓣膜所在的位置。然後行造影顯示瓣膜置入位置是否良好，介入瓣膜是否完全釋放，確認瓣膜完全釋放後再次造影和 TEE 確認瓣膜位置和功能。逐步退出瓣膜輸送管鞘，荷包線收緊打結，檢查無出血，魚精蛋白中和肝素，逐層關胸，縫皮，拔除股動脈鞘，股動脈穿刺處壓迫止血。
1.2.2 評價指標
出院前複查多層螺旋 CT，並且分別在出院前以及術後 1 個月對患者進行臨床評估和超聲心動圖檢查，按照 VARC-2 所制定的標準對患者的瓣膜形態及功能狀況進行評估。根據 VARC-2 術後 1 個月全因死亡、嚴重心腦血管併發症設置為主要終點事件。主要不良事件包括急性心機梗死、Ⅲ° 房室傳導阻滯或者永久起搏器安置、血管併發症、大出血。手術的成功定義為瓣膜的成功植入，包括瓣膜的位置和功能。器械成功被定義為在指標圍術期無主要心腦血管併發症（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCEs）發生的，術後 1 個月瓣膜反流、主動脈瓣周漏 (paravalvular leak，PVL) 及因瓣膜功能障礙而再次手術或介入治療。紐約心功能評級（New York Heart Association ，NYHA）用來評估術後心臟功能。
1.3 統計學分析
所有資料均進行正態性和方差齊性檢驗，連續變量的描述採用均數±標準差（）；分類變量的描述包括頻數和百分比。連續變量中患者群體之間的差異採用 t 檢驗或秩和檢驗，以 P<0.05 為差異有統計學意義。所有統計分析均用統計軟體 SPSS 17.0（SPSS inc, Chieago, IL, USA）進行統計學處理。
2 結果
2.1 圍手術期臨床結果
我們的研究納入了三個心臟中心共 82 例患者，其中四川大學華西醫院 62 例，復旦大學附屬中山醫院 16 例，中國醫學科學院阜外醫院 4 例。所有患者植入 J-Valve 瓣膜，其中 4 例中轉開放手術，未見冠狀動脈阻塞或瓣膜移位。患者的基線人口學、臨床和超聲心動圖變量見表 1。平均年齡（73.8±6.9）歲，34.1%（27/82）為女性。所有患者為中度以上主動脈瓣反流，歐洲心臟手術危險評估系統評分（European system for cardiacoperative risk evaluation，logistic EuroSCORE）平均 17.5%±8.1%，所有患者心功能不全症狀（紐約心臟協會分級），術前 1.2%（1/82）例患者心功能為Ⅱ級，99% 患者心功能Ⅲ～Ⅳ級，其中 46 例心功能為Ⅲ級，35 例患者心功能為Ⅳ級。超聲心動圖提示 2.4%（2/82）例患者為主動脈瓣二葉式畸形，所入選的兩例 0 型[16]。平均左心室射血分數為（left ventricular ejection fraction，LVEF）為 57.4%±12.1%，瓣膜的大小和其他手術相關操作因素見表 2。根據術前 MDCT 測量結果提示主動脈瓣平均瓣環大小為（25.4±1.9）mm。82 例患者共植入 21 mm 瓣膜 2 枚，23 mm 瓣膜 6 枚，25 mm 瓣膜 21 枚，27 mm 瓣膜 47 枚，29 mm 瓣膜 6 枚。術中、術後無大量失血。瓣膜植入前後均無需球囊擴張。術前 2 例患者分別被診斷為膀胱癌和胃癌，TAVI 手術後 4 周順利完成開腹癌症手術。並且有 1 例患者術前明確診斷為 B 型主動脈夾層，我們同時完成了 TAVI 手術和胸主動脈腔內修復術（TEVR）手術。另外兩例患者因為合併有嚴重冠狀動脈狹窄同期行經皮冠狀動脈介入術（PCI）。
2.2 不良事件
所有患者均隨訪超過 1 個月，按照瓣膜學術研究協會共識 2 所制定的標準對患者的瓣膜形態及功能狀況進行評估瓣膜植入手術成功率和瓣膜功能成功率分別為 78 例患者（95%）、77 例患者（94%），術中中轉開胸 3 例，1 例因釋放瓣膜移位至左心室，1 例移位至升主動脈，1 例因植入器和瓣膜顯影不佳中轉開胸，1 例術後 1 周瓣周漏，心功能降低行開胸手術。所有成功植入瓣膜的 78 例患者術後 30 d 全因不良事件發生率為 10.3%（8/78）。圍手術期全因死亡率為 2.4%（2/82）例，其中心血管死亡率 1 例，因術後中度瓣周漏並發多器官功能衰竭於術後第 26 d 死亡，另外 1 例術後肺部感染。有 7.6%（6/78）患者出現了Ⅲ° 房室傳導阻滯（atrioventricular block，AVB），植入永久起搏器。術後不良事件見表 2。
2.3 超聲心動圖結果術後左室重構
術後 30 d，1 例患者出現中度瓣周漏，16.7%（13/78）例患者提示輕度瓣周漏，其餘患者微量或者沒有瓣周漏。平均跨瓣壓差為（9.46±1.49）mm Hg 。平均左心室舒張末期容積由術前的（198.47+66.87）mL 減少到術後的（147.21+53.33）mL。隨訪期間未見瓣膜結構性毀損，移位和冠狀動脈梗阻，見表 3。患者左室射血分數大於 50% 的術前和術後平均左心室舒張末期容積較左室射血分數小於 50% 的患者更小。
2.4 心臟功能結果
術後 1 個月 95% 的患者心臟功能有明顯的改善。65.6%（40/78）例患者心功能為Ⅰ級和 33.3%（34/78）例患者心功能為Ⅱ級，勞累後呼吸困難及活動耐量下降的症狀較術前有明顯改善，仍然有 4 例患者心功能為Ⅲ～Ⅳ級，4 例術前均為心功能Ⅳ級，由於術後 1 個月心功能Ⅲ級患者主要因為術前均為巨大左心室，且射血分數小於 30%，心臟功能仍需進一步改善。
3 討論
雖然大量的註冊和隨機試驗證明了 TAVI 的有效性和安全性，目前的指南仍然局限於老年和高危患者的治療[17]。單純 AR 的 TAVI 治療仍然是超指徵的應用，由於 AR 解剖特點導致瓣膜移位風險[18]。隨著 TAVI 技術的進步和瓣膜的改進，已經有治療 AR 專用瓣膜器械的應用，TAVI 治療單純 AR 成為可能。近年來，第二代微創瓣膜器械如 J-ValveTM 美敦力 Engager ValveTM 瓣膜應用於 TAVI 治療單純 AR 取得不錯的臨床效果[8, 19]。自從 2014 年我院全國首例 J-Valve 瓣膜應用於單純 AR 以來，應用 J-Valve 瓣膜行 TAVI 治療單純 AR 是安全的和可行的[11-12, 20］。 我們很好地將 TAVI 治療主動脈瓣疾病手術指徵擴展到重度 AR 患者，由於 J-Valve 系統的獨特設計使其能很好地用於單純 AR 及無鈣化主動脈瓣病變。定位鍵和瓣膜支架在手術使植入過程可以分步進行。第一步將定位鍵置入主動脈瓣竇內，第二步定位確認瓣環後，將支架瓣膜置入瓣環內並完成釋放。
我們的研究中術後 30 d 的嚴重不良事件發生率顯著低於其他治療類似研究[21]。 TAVI 術後腦卒中是很常見的併發症之一，TAVI 治療 AR 後腦卒中仍然可見[22-23]，但是我們的研究中術後 30 d 未見腦卒中發生。 這可能是由於 J-Valve 瓣膜植入的簡單和單純 AR 患者的特殊特性。術後起搏器植入 7.6%（6/78）和球囊擴張 TAVI 瓣膜起搏器植入率 6%～12%，相比相差不多，但是和自膨的瓣膜起搏器植入率 30% 相比明顯更低[24-25]。圍手術期的死亡率明顯低於無論自膨瓣膜還是球囊擴張瓣膜治療 AS 患者的死亡率。包括 PARTNER 系列 A 和 B 等一系列隨機對照研究，圍手術期 TAVI 術後患者死亡率約 15%～30%[2, 26]。但這些患者都是高齡嚴重的 AS，外科手術風險極高危，而且也是在 TAVI 手術的早期臨床研究，目前 TAVI 治療 AS 已經擴張至中危到低危患者。另一項應用自膨式瓣膜的大型臨床研究，圍手術期的死亡率仍然高達 10%～20% [27]。目前應用 J-Valve 瓣膜治療單純 AR 術後 30 d 的全因死亡率高達 13% [8]。Roy 等報導了 TAVI 治療 AR 術後 30 d 腦卒中發生率為 4.7% ，並且全因死亡率接近 10% >[28]。這些都是小樣本量的臨床觀察性研究，TAVI 治療 AR 仍需進一步探索。大部分臨床研究的顯示術後早期患者死亡率為 10%～30%，我們的研究中圍手術全因死亡率更低，說明應用 J-Valve 治療 AR 是可行的。但是目前關於 TAVI 治療單純 AR 中遠期的臨床隨訪仍需進一步研究，TAVI 應用 AR 仍需要證據證實其可行性和安全性。
我們的研究中，術後 30 d 中度瓣周漏僅有兩例，沒有重度瓣周漏發生，輕度瓣周漏發生率為 16.5%， 稍稍有點偏高；先前的報導有經驗的心臟中心一般微量以上瓣周漏的發生率約 30%[24]。通常認為，自膨式瓣膜術後瓣周漏的發生率高於球囊擴張瓣膜[29]。文獻[30]報導，瓣周漏的預測因子包括選擇瓣膜尺寸過小、過大和瓣環形態以及瓣膜定位不準確。我們的研究中中度以上瓣周漏發生率為 1.3%（1/78），和其他類似的研究相比，明顯低於主動脈瓣中度以上反流發生率 [28, 31]。我們的研究中輕度瓣周漏發生率偏高的原因可能為我們精確瓣膜型號的應用，主要根據瓣環大小選擇瓣膜型號或者輕微的超出瓣環瓣膜型號應用。我們的經驗是 21 mm 的瓣膜應用於 19～20 mm 瓣環，23 mm 瓣膜應用於 21～22 mm 瓣環，25 mm 瓣膜應用於 22～24 mm 瓣環，27 mm 瓣膜應用於 24～26 mm 瓣環，29 mm 瓣膜應用於 26～29 mm 瓣環。我們的研究中所有患者都不需要術中植入第二個瓣膜。與 AS 患者相比，AR 患者需要更大型號的瓣膜，我們只有 9.7%（8/82）的患者應用 23 mm 以下瓣膜。Roy 等[28]應用 Corevalve 瓣治療 AR 研究中報導瓣中瓣的應用率達 19%，Testa 的研究中顯示更高的瓣中瓣植入率[32]。而且我們的研究中起搏器植入率明顯更低，特別和自膨式瓣膜治療 AR 相比[33-34]。這種情況可能和我們更能夠精準定位瓣膜和更少的超出瓣膜植入瓣膜相關。應用 J-Vave 瓣膜經導管治療 AR 術後並發發生率更低，術後早期安全可靠。
我們的研究中手術成功率 95%，器械成功率也達 94%，優於先前研究結果[25, 28, 35]。鑑於三個心臟病中心的仍然處於早期學習曲線的研究，而且研究開展前沒有 TAVI 治療經驗，手術的成功率是滿意的。這可能是由於應用專門治療 AR 的瓣膜器械，以其獨特的設計和分步植入方式能夠更精確地定位瓣環和簡化手術步驟。應用 J-valve 瓣膜取得良好的臨床效果，相反，應用治療主動脈瓣狹窄的瓣膜治療單純 AR 則面臨瓣環定位不準確、瓣膜移位、第二個瓣膜的植入、嚴重瓣周漏的問題[5, 28, 32]。患者術後瓣膜平均跨瓣壓差 10 mm Hg 左右，左心室舒張末期容積明顯縮小，體現了瓣膜良好的血流動力學表現，左心室重構心功能明顯改善，患者臨床症狀明顯好轉。研究證實單純 AR 應用 J-Valve 瓣膜的 TAVI 治療的早期效果是合理有效的。
我們的研究是應用 J-Valve 瓣膜治療單純 AR 的多中心臨床研究，TAVI 對高危單純 AR 患者的早期臨床預後和心功能獲益相關。我們的結果顯示 TAVI 術後 AR 患者有很好早期臨床生存率和明顯的症狀改善，說明應用 J-Valve 瓣膜治療單純 AR 的 TAVI 手術對這類患者是可以選擇的治療措施。我們的研究結果證實 TAVI 治療單純 AR 早期的安全性和可行性，手術及術後早期隨訪結果滿意。但由於本研究納入的患者數量和隨訪時間均有限，TAVI 治療單純 AR 仍有待更大規模和更長隨訪時間的研究進一步證實。