Blood:IDH1突變通過幹擾血紅素合成和紅細胞生成導致髓系發育不良

2020-12-20 騰訊網

異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變是包括急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常症候群(MDS)在內的髓系疾病中常見的基因變異。表觀遺傳學變異，包括組蛋白和DNA甲基化異常，與造血祖細胞的病理性聚集有關，但IDH突變本身是否以及如何影響造血仍不清楚。

在該研究中，研究人員發現IDH1基因突變的小鼠會出現髓系發育不良，表現為貧血、無效的紅細胞生成、幼稚祖細胞和紅細胞增多。

在這些小鼠的紅系細胞中，由突變型IDH1酶產生的異常代謝物D-2-羥基戊二酸(D-2HG)抑制了氧戊二酸脫氫酶(OGDH)的活性，進而減少了琥珀醯輔酶A的產生。

這種琥珀醯輔酶A缺乏抑制了IDH1突變的造血細胞中血紅素的生物合成，從而在成紅細胞末期阻斷紅系分化和造血幹細胞(HSC)的紅系定型，而外源性的琥珀醯輔酶A或5-ALA可挽救IDH1突變型紅系細胞的紅細胞生成。

血紅素缺乏還會影響血紅素加氧酶-1(HO-1)的表達，從而降低重要的血紅素分解代謝產物如膽綠素和膽紅素的水平。這些缺陷還會使活性氧(ROS)過度積累，導致IDH1突變型紅系細胞死亡。

綜上，該研究結果清楚地證明了IDH1在正常紅細胞生成中具有重要作用，並闡述了其突變是如何導致髓系疾病的。該研究對開發IDH突變型腫瘤的新治療方法具有重要意義。

原始出處：

Gu Yu,Yang Risheng,Yang Ying et al. IDH1 mutation contributes to myeloid dysplasia in mice by disturbing heme biosynthesis and erythropoiesis.Blood, 2020.

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