近日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准Keytruda（帕博利珠單抗，可瑞達®）新適應證，單藥一線治療PD-L1陽性（CPS評分≥20）的轉移性或不可切除的復發性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者。該適應證上市申請於今年5月1日獲得NMPA正式受理，並獲得加速批准，是K藥在國內收穫的第6個適應證。K藥目前在國內獲批的適應證數量位居PD-(L)1藥物之首。
截至2020/12/11
PD-(L)1藥物國內適應證快速擴展
自2020年以來，PD-(L)1藥物在國內已經收穫9項批准，除了K藥在食管鱗癌和頭頸癌上的2項批准之外，另外7項批准由阿替利珠單抗（羅氏）、卡瑞利珠單抗（恆瑞）、納武利尤單抗（BMS）、替雷利珠單抗（百濟神州）囊獲：
10月28日，T藥獲批聯合貝伐珠單抗一線治療不可切除肝細胞癌；
6月19日，卡瑞利珠單抗獲批二線治療局部晚期或轉移性食管鱗癌，以及聯合含鉑化療一線治療非鱗狀NSCLC；
4月11日，替雷利珠單抗獲批二線治療尿路上皮細胞癌；
3月13日，O藥獲批三線或三線以上治療晚期或復發胃癌或胃食管交接部腺癌；
3月13日，卡瑞利珠單抗獲批單藥二線治療不可切除肝細胞癌
2月12日，T藥獲批聯合化療一線治療小細胞肺癌
自2018年6月15日O藥在國內率先獲批二線治療晚期非小細胞肺癌開啟腫瘤腫瘤免疫治療時代之後，至今已經有8款PD-(L)1藥物陸續獲批登場，在30個月內收穫20項批准，覆蓋局部晚期（IIIa, IIIb和IIIc期）和轉移性（IV期）非小細胞肺癌（鱗狀和非鱗狀）、小細胞肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌等多個瘤種。
PD-(L)1藥物2018-2020年在國內獲批適應證數量
PD-(L)1藥物在國內的適應證擴展速度是驚人的。相比之下，美國在2014年9月4日K藥率先獲批用於不可切除或轉移性黑色素瘤之後，FDA在30個月時間內（截至2017年3月4日）共有條件或正式授予了18項適應證批准（O藥11個，K藥5個，T藥2個），覆蓋治療瘤種僅包括惡性黑色素瘤、晚期非小細胞肺癌、尿路上皮細胞癌和頭頸部鱗癌。
PD-(L)1藥物這種適應證快速擴展的趨勢似乎沒有減緩的跡象。不僅K藥、O藥、T藥在2020年繼續提交新瘤種、新適應證的上市申請，開發國產PD-(L)1藥物的第二梯隊的企業也紛紛登場：
11月23日，CDE正式受理K藥一線治療MSI-H結直腸癌的上市申請，以「符合附條件批准藥品」將該申請納入優先審評；
11月23日，CDE受理O藥聯合伊匹木單抗一線治療不可切除的非上皮樣型惡性胸膜間皮瘤成人患者的上市申請，以「符合附條件批准藥品」將該申請納入優先審評；
11月13日，CDE受理基石藥業舒格利單抗聯合化療一線治療非小細胞肺癌（鱗狀和非鱗狀）的上市申請；
9月23日， CDE受理T藥單藥一線治療PD-L1 陽性、EGFR/ALK陰性的轉移性NSCLC上市申請；
7月21日，CDE受理嘉和生物傑諾單抗治療外周T細胞淋巴瘤的上市申請；
5月28日，CDE受理康方生物派安普利單抗治療復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(cHL) 的上市申請；
2月21日，CDE受理譽衡藥業賽帕利單抗復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤的上市申請
從已獲批和已提交上市申請的適應證數量來看，K藥無疑仍是國內PD-(L)1市場的最大贏家。實際上，K藥在美國獲批的適應證已達到28個，覆蓋16種不同類型的實體瘤和血液腫瘤，另外還有MSI-H/dMMR和TMB-H這兩個不區分腫瘤類型的泛腫瘤適應證[1]。O藥在美國獲批適應證也達到15個，覆蓋11個瘤種[2]。
K藥獲批適應證示意圖
今年7月8日，國家藥品監督管理局頒布實施《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》，《藥品附條件批准上市申請審評審批工作程序（試行）》和《藥品上市許可優先審評審批工作程序（試行）》，其中「附條件批准」旨在加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市。
可以預見，隨著我國藥審制度改革的深化和推進，創新藥加速審評審批制度將不斷充實和完善，K藥、O藥、T藥等進口PD-(L)1藥物或可利用推陳出新的藥品評審新機制來加速其在國內的適應證覆蓋，用更豐富的適應證「彈藥」來對抗國產PD-1的壓迫性圍攻。
PD-(L)1藥物多了，臨床如何選擇？
2020年醫保目錄更新在今年10月底已完成專家審評工作，正式進入談判準備階段。除了信迪利單抗之外，其他7個獲批的PD-(L)1藥物皆在談判名單之中，如若這7款藥物全部談判成功， PD-(L)1藥物的價格恐怕將大幅度降低，這意味著廠家必須覆蓋更廣闊和更下沉的醫院市場，爭奪更多的患者，從而實現「以價換量」。
PD-(L)1藥物在國內獲批的適應證數量劇增無疑是給患者帶來了更多樣的選擇，但是如果面臨價格幾乎無差異的8款PD-(L)1藥物，恐怕臨床醫生和患者在選擇上都面臨更大的困擾和挑戰，並自然而然地會問什麼才是打開PD-(L)1的正確方式。
以免疫檢查點PD-(L)1抑制劑為代表的免疫療法之所以變革了腫瘤臨床治療手段，在於它是重啟人體自身免疫系統來對抗腫瘤，可以讓部分患者獲得更長期生存，甚至實現臨床治癒。K藥、O藥治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌等實體瘤的長期隨訪研究數據顯示，一部分晚期腫瘤患者獲得五年或五年以上的生存，而在這部分「幸運者」中，有很大一部分顯示了持久的腫瘤客觀緩解（ORR）。
在今年9月歐洲腫瘤內科學（ESMO）大會上，K藥單藥一線治療PD-L1高表達（TPS≥50%）的轉移性NSCLC人群的KEYNOTE-024研究公布了五年OS隨訪數據。其結果顯示K藥單藥居然能讓近三分之一（31.9%)、以往五年生存不到5%的晚期NSCLC患者活過5年[3]。
ESMO 2020發布的KEYNOTE-024的五年OS隨訪研究結果[3]
而且在研究數據鎖定日期（2020年6月）時，在39例完成兩年固定K藥治療療程的患者中，32例仍然存活，而且有18位患者在停藥不接受任何治療的情況下，沒有出現疾病進展，意味著這些曾處於晚期NSCLC的患者已無限接近「臨床治癒」。
KEYNOTE-024：完成兩年治療療程患者的分析結果[3]
但更重要的一個，也是對於臨床應用PD-(L)1有重大意義的一個結果是，在這些患者中，多數在使用K藥的12周-24周內顯示了腫瘤的完全緩解（CR）或部分緩解（PR），提示腫瘤客觀緩解率（獲得CR+PR的比例）是長期生存的一個預後因素。
O藥聯合伊匹木單抗一線治療局部晚期或轉移性NSCLC的Checkmate-227的三年OS隨訪研究研究結果也於今年的美國臨床腫瘤學（ASCO）大會公布，結果顯示， 在PD-L1≥1%的患者中，O藥聯合伊匹木單抗治療組的患者若在24周內出現完全或部分緩解，這部分患者有70%在3年後仍然存活，而化療組這一比例僅為39%[4]。
O藥單藥二線治療晚期NSCLC的研究Checkmate-017和Checkmate-057的OS長期隨訪研究也得到了相同的結果。相比治療僅獲得疾病穩定(48周OS率19%）和疾病進展(48周OS率4%）的患者，經O藥治療早期顯示獲得CR和PR的患者更有可能獲得長期生存(48周OS率58%）[5]。
CheckMate 017和CheckMate 057研究不同療效患者OS率的landmark分析[5]
K藥單藥治療惡性黑色素瘤的長期隨訪研究結果也證明，獲得CR/PR的患者更有可能在固定的兩年療程之後獲得長期生存。
在2019年ASCO公布的K藥單藥對照伊匹木單抗治療惡性黑色素瘤的III期臨床研究KEYNOTE-006的中位隨訪66.8（65.0~70.4）個月的數據分析結果顯示， 5年OS率43%， ORR 42%（235例，包括一線治療的170例和二線治療的64例）[6]。
KEYNOTE-006五年隨訪的OS數據結果[6]
在235例獲得腫瘤客觀緩解的人群中，有93例完成2年帕博利珠單抗治療並仍然顯示緩解；在這些人群中有81%在停藥的36個月後仍然倖存，高於僅獲得疾病穩定（SD）的人群比例（66.7%)。
KEYNOTE-006中獲得CR/PR患者停藥後36個月生存率高達81%，優於僅獲得SD人群的66.7%
這些研究數據結果對於國內PD-(L)1藥物臨床實踐的意義是什麼？
PD-(L)1藥物可以為部分腫瘤患者帶來長期生存，而早期（12周-24周）使用是否為患者帶來ORR是判斷患者是否能從PD-(L)1藥物治療中獲得長期生存，因此應該繼續使用PD-(L)1藥物的一個重要考量因素。目前，至少K藥和O藥在晚期肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、腎細胞癌等瘤種中國積累的大量循證醫學證據。
根據現有PD-(L)1的影像學結果所反映的短期治療療效來判斷患者是否合適PD-(L)1藥物治療可以簡化藥物決策的過程。同時，當臨床醫生面臨價格上沒有顯著差異的PD-(L)1藥物時，也就可能有了做正確抉擇的思路和依據。而對於醫保基金來說，如果能把資源用在最有可能獲得長期生存的患者上，則其產出投入之比也將是最高的，同時這也將促進正在「爆發」的國內PD-(L)1「宇宙」更加規範、科學、有序、穩健地拓展。
參考資料
[1] www.keytruda.com
[2] www.opdivo.com
[3]Brahmer JR，et al. KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy(chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51
[4]Suresh S. Ramalingam et al., Nivolumab+ipilimumabversusplatinum-doubletchemotherapyasfirst-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1. 2020 ASCO Abstract 9500
[5] Gettinger S et al., Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase 3 Trials CheckMate 017/057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC. 2019 WCLC， Abstract OA14.04
[6] Long GV., Long-Term Survival From Pembrolizumab Retreatment: Phase 3 KEYNOTE-006 in Advanced Melanoma, 2020 ASCO, Oral Presentation.