一種藥物被研發而出,或許經歷了成千上萬次的早期篩選,那麼,現有哪些治療慢性B肝抗病毒藥物被全球主流認可,它們的作用機制具體針對HBV感染有哪些作用呢?
B肝現有開發藥物,簡介幹擾素機制,TAF被證明是TDF替代品
首先,目前批准的治療慢性B肝藥物中,主要是由直接作用抗病毒藥物(DAA)和幹擾素α(IFNα)或聚乙二醇幹擾素α(PEG-IFNα)。比如,核苷類似物(NUC),包括核苷類似物中的拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)和恩替卡韋(ETV),或者核苷(酸)類似物中的阿德福韋酯(ADV)和富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)。當然,還有富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。
其次,更多人對核苷類藥物了解更豐富,但對幹擾素知識了解偏少。傳統的幹擾素,主要通過抑制B肝病毒DNA合成和刺激抗病毒酶的產生,進而產生抗病毒作用的一種誘導劑。幹擾素α治療,可以清除B肝病毒感染細胞,使一定比例的慢性B肝患者在治療後,獲得持續的病毒學反應(SVR)。目前,全球已有許多研究描述了幹擾素α治療慢性B肝患者的SVR可高達37%,e抗原平均損失率為33%,B肝表面抗原水平的平均損失率為8%。
當然,幹擾素IFNα治療後影響SVRs的其他因素,還包括慢性B肝患者的年齡、血清HBV-DNA水平低、早期感染(甚至從出生起),這裡就不多做描述。人們更希望PEG-IFNα能產生更持久、更穩定的抗病毒作用,進而改善SVRs。已知PEG-IFNα作為一種免疫調節劑,可增強對感染HBV的肝細胞的細胞免疫應答。涉及到的單聚乙二醇化幹擾素α異構體,有2類:PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b。
自PEG-IFNα研發後,總體上,PEG-IFNα表現出並非對所有的慢性B肝患者都有效,而且可能比IFNα耐受性差許多。所以,提倡遵醫囑使用藥物,詳見藥品說明書,應在臨床醫生或藥師指導下選擇。通常涉及幹擾素α和聚乙二醇幹擾素α,與嚴重副作用、晚期肝病的不良反應率以及肝硬化的失代償相關。接下來,小番健康再談談核苷/核苷酸類似物的開發。
藥物學家將其用英文縮寫為NUCs,它基本上都是小分子藥物(分子量<500da)直接抑制HBVDNA聚合酶的逆轉錄酶活性,從而減少B肝病毒離子的產生。比如,以往在長期使用拉米夫定會導致HBVDNA聚合酶突變而產生耐藥性。使用替比夫定同樣也發現這一問題,因此,拉米夫定和替比夫定目前並不受市場歡迎,部分原因是,它們的抗病毒作用較弱,但產生耐藥性的頻率很高。
第2代NUC,主要指恩替卡韋,它被開發後並在長期治療中,被證明能持久且不斷增強對B肝病毒的抑制。比如,替諾福韋二吡呋酯在對e抗原陽性和陰性患者中,被證明抗病毒作用優於阿德福韋酯。雖然如此,第2代NUC在長期使用後,仍然可能導致高達30%的耐藥率,交叉耐藥風險,正被醫學家、藥學家發現。在一些全球頂級醫學期刊上,已有數據表明,替諾福韋二吡呋酯長期使用後,觀察到腎毒性。
最近這幾年,富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)開發並上市後,被證明是TDF的一個有前途的替代品。TAF也被證明,屬於一種比TDF在低劑量下,更為有效的HBV複製抑制劑,且在將ALT水平恢復到正常範圍內更有效。TAF還在III期臨床試驗中,被證明無論使用在e抗原陽性或陰性慢性B肝患者時,TAF都不太容易降低骨密度。現有許多關於TAF的第4期臨床試驗正在進行中,目的跟蹤TAF這種前藥長期使用的安全性和有效性。