校對/審閱 陝西省腫瘤醫院 婦瘤科
趙西俠主任醫師 王國慶主任醫師
前言
如果非要說「靈魂在世」話，那麼每個人的「靈魂」非基因莫屬了。人體是由不同器官精密配合而成，不同種類的細胞構成了組織和器官，而每個細胞的細胞核裡都住著位靈魂人物----基因。基因是DNA 分子上攜帶有遺傳信息的功能片斷。我們人類的基因組有2萬多個基因。
基因影響著人的長相、身高、體重、膚色、以及疾病等。甚至每一份愛情背後都有基因在挑逗。有研究發現基因決定了你會喜歡上什麼的人，以及什麼樣的人會喜歡上自己。
達爾文進化論告訴我們，人類的進化史就是一部基因的變異史，無時無刻我們的基因在發生著變異，好的變異讓我們不斷進化，但不良的突變會帶來疾病，甚至癌症。致癌基因傳遞給下一代，遺傳性腫瘤也會隨之發生。
今天給大家介紹一個「明星」基因----BRCA基因，其發生突變會導致女性乳腺及卵巢癌變的風險陡然增加，甚至男性也脫不了干係，BRCA基因突變與前列腺癌的發生率增加相伴而行。
01 從一段故事說起
時間撥回到70年前，1946年，瑪麗-克萊爾·金（Mary-ClaireKing）出生在美國的一個小鎮，在大學時期，她喜歡數學，後來讀研究生喜歡上遺傳學，並繼續讀博士，金博士致力於乳腺癌的發病機制研究。
當時人們普遍認為，病毒導致癌症，比如B肝病毒導致肝癌，HPV病毒導致宮頸癌。金博士搞遺傳學，她認為，遺傳因素在乳腺癌形成過程中至少起了一部分作用，因為常常可以發現同一些家庭中會有多人患上乳腺癌。
正如巴斯德所說，機會總是眷顧有準備的人。當時，美國國家癌症研究所正在對美國乳腺癌患者作大規模病因學調查，金博士懇請他們在問卷上增加一個問題：病人是否有親屬患乳腺癌症，或卵巢癌？
這個調查機會幫了金博士很大的忙。她很快分析數據，結果表明，乳腺癌的確具有明顯的家族性，也就是說，金博士的假設「乳腺癌至少有一部分是可以遺傳的」是成立的。雖然導致乳腺癌的基因可能的確存在，但是這個基因到底是什麼？
為了回答這些問題，金博士從1974年開始尋找導致乳腺癌的基因。終於，在1990年（這一年還發生了一件大事，我這一年剛出生，哈哈，其實乳腺癌已經有年輕化的趨勢，90後患乳腺癌已經不再少數），金博士成功將乳腺癌基因（後來稱為BRCA1基因）定位到人類基因組的第17號染色體上(正常人有46條染色體，基因就刻在這些染色體上)。
前後總共花了17年時間。冥冥之中似乎存在天意，雙17賦予了特殊的意義。這個劃時代的研究成果發表在《科學》雜誌上。從此，BRCA基因在遺傳性腫瘤的的作用研究拉開了序幕。
1990年12月21日，金博士團隊發現家族性乳腺癌易感基因位於17號染色體上
02 BRCA基因是天使亦是惡魔
BRCA是BReast CAncer gene的縮寫，顧名思義，乳腺癌基因。金博士發現BRCA1基因，4年後也就是1994年，科學家進一步發現了BRCA2基因，BRCA2基因位於13號染色體上。
每個人都會有這兩個基因。其實並不是有BRCA1 和 BRCA2的人更容易得癌症，相反，他們是抗癌基因，他們是「好」基因。他們可以產生腫瘤抑制蛋白，就和「維修工人」一樣，這些蛋白有助於修復受損的DNA，使得那些異常的不良的突變得以修復。
一旦這兩種基因自身發生變異，「維修工人」不工作了，那麼他們便不能產生完好的腫瘤抑制蛋白，所以在細胞DNA受損時，便不能及時止損，日積月累，DNA損傷增加，癌症便更容易產生。
而由於這兩種基因在卵巢和乳腺組織內高表達，所以他們的變異也對卵巢乳腺癌的影響最大，BRCA突變後更容易發生乳腺癌及卵巢癌。
03 BRCA1和BRCA2突變，哪個更糟？
因為人體總歸會衰老到無法抵抗細胞的異化，70歲之後的癌症並不能說明太大的問題，所以大多數時候人們以70歲之前（也有個別資料使用80歲或者75歲）的數據分析腫瘤風險。下圖是來自美國國家癌症協會的數據：
來源於美國國家癌症協會網站
也就是說，BRCA1和BRCA2的變異，直接會導致這乳腺癌及卵巢癌的發病率大大提高。BRCA1突變比BRCA2突變致癌風險要厲害一些。
04 一元兩形
一般來自基因的變異，都可以分為兩類，一類是「胚細胞突變」，一類是「體細胞突變」。
所謂「胚細胞突變」，這種突變是從娘胎裡帶來的，也就是從突變是父母那裡遺傳來的，從受精卵開始就存在突變，全身所有細胞都攜帶。這種突變類型經常引起腫瘤的遺傳趨勢，近親屬裡也出現了相關癌症。這種腫瘤我們稱之為家族遺傳性腫瘤。
而「體細胞突變」。是指某一時刻，某一個細胞發生突變後，通過不斷克隆（細胞不斷分裂後，把突變信息也複製了）所形成的的惡性腫瘤。它的一個重要特點是腫瘤組織中存在著基因的突變，而全身其他組織細胞中可以是正常的，沒有突變。這種腫瘤就是不具有遺傳性。我們稱之為散發性惡性腫瘤。
BRCA基因的檢測也是這樣，如果要做遺傳性乳腺癌及卵巢癌風險的篩查，需要檢測BRCA基因胚細胞突變狀態，通過抽血檢測。
另外，BRCA1/2致病突變相關的遺傳性癌症（胚系突變），男性也脫不了干係，目前除了女性乳腺癌、卵巢癌，男性也可以檢測出BRCA突變。陽性結果意味著他們患乳腺癌（男性也會患乳腺癌）和其他癌症的風險增加，如前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤。
BRCA陽性的男性可能需要定期進行乳房檢查，並且積極做好前列腺癌的篩查。胚系的基因突變可以從你家庭中的任何親戚那裡遺傳，包括男性，從上面的介紹我們知道BRCA基因也不除外，從父母那裡遺傳基因突變的機率是50%。直系親屬間隔一代或旁系親屬，風險就會減少一半。
05 一段傳奇
說到BRCA基因突變， 始終繞不開一個美麗的女人——美國好萊塢女星安吉麗娜·朱莉。朱莉的母親與乳腺癌進行了十多年的戰鬥，在她56歲時就過世了。經過基因檢測，因檢測出攜帶BRAC1 基因突變，朱莉的醫生預測她患乳腺癌的危險為87%，患卵巢癌的風險為50%。
2013年，安吉麗娜·朱莉選擇接受預防性雙乳腺切除術。2015年，安吉麗娜·朱莉再次宣布切除卵巢和輸卵管，以降低卵巢癌風險。
2013年5月，安吉麗娜·朱莉在《紐約時報》發表的專欄《我的醫療選擇》中提到：「我自身攜帶一個「錯誤」的基因——BRCA1，這讓我有87%的機率患乳腺癌，50%的可能患卵巢癌。完成切除乳腺的手術後，我的乳腺癌患病風險從87%降到了5%，我的孩子們不必再擔心因為乳腺癌而失去自己的媽媽了。」
作為一位好萊塢知名影星，朱莉對是否切除乳房確實難以抉擇，但正如朱莉所說，這樣的「犧牲」與性命相比或許是值得的。另外，朱莉執行的預防性乳腺切除，與乳腺癌患者行的乳房切除術不同，這種手術保留了乳暈和乳頭，並通過填充物重建乳房，從外形上沒有任何改變。
06 卵巢乳腺癌都是基因變異的呢？
答案是：NO。
並不是所有的乳腺癌或者卵巢癌患者都有基因變異，所以看到這裡可以舒一口氣，即便是你的媽媽或者阿姨或者奶奶外婆患癌，她們是基因變異的概率也並不高。其實在所有的卵巢癌患者中，只有10%-15%的患者基因變異。而在所有乳腺癌中，基因變異造成的女性患者只佔5%-10%，男性患者佔40%。
但是，這並不是說BRCA對於我們就無關緊要，因為在變幻莫測的癌症面前，5%-10%已經是相當高的概率。如今乳腺癌的治療和排查已經相當先進，治癒率也很高。相反，卵巢癌卻危險的多得多。可以說在各種婦科癌症中，卵巢癌最為兇險。關於卵巢癌知識，點這裡
那麼萬一很不幸中招， BRCA基因檢測陽性的人群是否就要像朱莉一樣切除乳房呢？
目前NCCN指南目前對預防性手術切除尚無明確定論，即使在國外，這種預防性手術也不普遍，在國內，一般情況下，患者也難以接受！其實並不一定要通過手術等激進的辦法，也可以通過經常體檢，來降低癌症死亡率。高危人群可以每年做檢查，早期發現。
就乳腺癌而言，BRCA突變人群進行乳腺普查的年齡至少需要提前10年，從18歲起定期進行乳房自檢。另外，除了預防性手術，還可以藥物預防，在醫生的指導下口服抑制雌激素的藥物他莫昔芬進行預防乳腺癌卵巢癌風險。最近還看到Guntupalli的研究團隊一項薈萃分析，表明宮內節育器（IUD）能夠顯著降低卵巢癌風險32%，值得進一步關注。
07 上帝關上一道門，會留上一扇窗
如果非常非常不幸，患上了乳腺癌或者卵巢癌，仍然要強烈建議做 BRCA 基因檢測。為什麼呢？
第一，有新的治療選擇。
我們知道人類的基因組有2萬多個基因。這些基因在不斷複製的過程中發生錯誤簡直是「家常便飯」。所幸正常情況下，機體有一整套修復機制來修正「錯誤」，我們上面提到了BRCA作為「修理工」一般情況下不會出錯，會積極修復異常的DNA突變。
可一旦BRCA也自身出現突變後，這條修復錯誤基因的途徑也就廢了。長時間的複製過程中積累的大量錯誤，癌變發生。如果正常細胞轉變為腫瘤細胞後，在BRCA失能的情況下，腫瘤細胞還想存活，會啟動另一種DNA修復途徑——PARP途徑對癌細胞來說成了最後的「稻草」。腫瘤細胞要活下去，需要依靠PARP途徑不斷修復並複製自己的基因，完成腫瘤細胞的增殖。
因此，如果BRCA自身突變的遺傳性腫瘤，我們在阻斷PARP途徑，就是一個完美的抗癌療法。就像瞎了一隻眼，再弄瞎另一隻眼，就徹底失明一樣。實際上，用這個思路抗癌已經應用於臨床。PARP抑制劑奧拉帕利已經用於治療卵巢癌，尤其是對BRCA胚系突變的卵巢癌效果很好，在乳腺癌方面，也已經有很多臨床試驗關於PARP抑制劑對三陰性乳腺癌（惡性程度最高的乳腺癌）的探索，初步結果也取得了不錯的效果。
第二、指導臨床用藥
很多乳腺癌，卵巢癌在治療中會接受化療。在應用對於化療藥物治療，BRCA基因突變的腫瘤對於 DNA 損傷類化療藥物（鉑類和蒽環類）更為敏感，而對於促微管聚合化療藥物（紫杉類）則效果較差。這一特點，為治療期間選擇用藥，提供重要參考。
第三．影響手術抉擇
含有 BRCA1基因突變的乳腺癌和卵巢癌患者更容易出現多發病灶和復發轉移，因此，對於 BRCA基因突變的患者，應考慮全切代替局部手術的方案，以提高預後和生活質量，BRCA突變的乳腺癌患者目前認為是不適合做保乳手術的。
PS: 雖然，BRCA突變所致的遺傳性腫瘤已被廣泛研究，但其實大家還是知之甚少。《JAMA Network Open》發表的一項調查報告顯示，即使在BRCA基因突變攜帶者中，有超過80%的人對BRCA基因一無所知。在我國，對於BRCA基因的普及更是少之又少。通過我粗略的介紹，對於BRCA基因，期望大家可能會有初步認識。畢竟，對於腫瘤而言，預防，永遠比治療重要。
參考資料：
https://www.cancer.org/
ThompsonD, Easton DF, the Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer incidence in BRCA1mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2002;94(18):1358–1365.
中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版）.中國癌症雜誌.2018,28(10):787-800.
RiskAssessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer USPreventive Services Task Force Recommendation Statement US Preventive ServicesTask Force JAMA. 2019;322(7):652-665.
IUDUse Linked to Reduced Risk ofOvarian Cancer - Medscape - Sep 20, 2019.
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