結腸癌是常見的發生於結腸部位的消化道惡性腫瘤，好發於直腸與乙狀結腸交界處，是全球發病率和致死因素排名第4的惡性腫瘤。多見於中老年人群，但近年來，由於年輕人不良的生活習慣，如久坐不動、經常攝入高脂肪、高蛋白、辛辣刺激的食物等等，結腸癌的患病人群逐漸趨於年輕化。
讓人們疑惑不解的是，人體內最主要負責消化和吸收食物的器官是小腸，其長度更長，黏膜表面面積也更大。按照概率推理，其發生癌變的機率應該會更高。但實際情況卻剛好相反，小腸原發性腫瘤的概率卻很低，只佔胃腸道腫瘤的2%，而結腸卻高達98%到底是什麼原因讓結腸比小腸更容易發生癌變呢？
研究人員一直對該問題十分熱衷，上周發表在 Nature 上的一篇新研究可能給出了相關的答案[1]，該研究由來自以色列希伯來大學的Yinon Ben-Neriah教授領導，研究表明，我們很可能「誤解」了突變型p53基因。
一直以來，我們都認為p53發生突變後，會助紂為虐，起到驅動癌症，促進腫瘤擴散和生長的效果。但其突變並不一定就是壞事，實際上突變型p53甚至具有正常p53更強的抑癌能力，只不過一些腸道微生物代謝產物的影響下，突變型p53的抑癌能力被抑制，才導致腫瘤惡性增生。
明星基因p53是人類發現的第一個抑癌基因，是迄今發現與人類腫瘤相關性最高，研究最透徹，功能最強大的抑癌基因。野生型p53對細胞周期和凋亡起關鍵性作用，當細胞受損且無法自愈時，為了防止細胞癌變，p53 基因編碼的P53蛋白會調控細胞程序性死亡。
作為人類「最親近」的癌症相關基因，p53基因被選取為此次研究的主要「工具」，Ben-Neriah團隊的研究人員將兩種人類中最常見的p53突變型引入小鼠腸道。結果喜人，同臨床上觀察到的現象保持一致，將p53突變型的引入在小鼠模型，其不同腸段表現出截然不同的表型，結腸端會促進腫瘤發生，而小腸端則表現出正常的增生水平，抑制腫瘤的發生。
這樣的結果令研究人員十分興奮，但研究人員並不想止步於此，他們對小腸端突變型p53抑制癌症的機制感到好奇，是否與野生型 p53 的抗癌機制相同呢？這些疑問推動研究人員進行更為詳盡的研究，他們發現，在引入p53 突變型的小鼠模型中，空腸中 WNT 靶基因的表達顯著降低，而在迴腸和結腸中的表達依然很高。這表示突變型p53是通過抑制TCF4與染色質的結合，進而抑制WNT 信號來發揮抑癌作用。
解決了突變型p53背後的機制問題，還有一個很重要的疑問沒有得到解決，那就是「到底是何種物質對突變型p53產生關鍵影響呢？」。Ben-Neriah團隊將矛頭直指腸道微生物。眾所周知，作為人體最龐大、最複雜的微生態系統，腸道微生物本身及其代謝產物不僅能調節人體健康，更在膳食和宿主之間起到了重要的橋梁作用。
Ben-Neriah教授之所將目光放到腸道微生物上面，是因為腸道微生物的分布與癌症在不同腸段發生概率之間有著千絲萬縷的聯繫，腸道微生物在小腸域分布較少，而在結腸端則分布得更密集，那對突變型p53產生影響的是否可能是腸道菌群呢？
為了驗證該猜想，研究人員採取了簡單直接卻極為有效的辦法，利用抗生素清除了小鼠模型的腸道微生物，結果顯示，在經過抗生素處理的小鼠腫瘤模型中，突變型p53不會導致結腸和迴腸中產生不良增生，腸道狀態也更好。這表明的確是腸道微生物將突變型p53的強力抑癌作用轉換成了促癌作用。腸道微生物的代謝產物則在該過程中扮演著十分重要的角色，特別是多酚類代謝產物中的沒食子酸，它可以提高攜帶突變p53類器官的增殖能力，和WNT通路的活性。
Ben-Neriah表示：該研究不僅揭示了突變型p53基因可塑性，同時也揭露了腸道微生物對其決定性的影響，這是一個全新的領域，我們沒有想到腸道微生物對癌症突變影響竟然如此之大，甚至可以完全逆轉。」
同時，結直腸癌高危人群可能需要關注他們的飲食習慣，大量攝入富含抗氧化劑的食物（如紅茶，堅果，巧克力和漿果等）可能會增加腸道內致癌風險。
參考文獻：
[1] Yinon Ben-Neriah,Eliran Kadosh,Irit Snir-Alkalay.The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic.[J].Nature.2020.07.29
[2] https://www.news-medical.net/news/20200730/Antioxidants-in-diet-could-raise-risk-of-bowel-cancer-new-study-reveals.aspx