在 2018 年 8 月 22～25 日杭州舉辦的 2018 CSE 會議上，來自於江蘇省中西醫結合醫院的劉超教授就近一年來（2017.8.1～2018.7.31）甲狀腺相關疾病領域的進展做了精彩匯報。現整理提取報告的精彩內容分享給大家。
Graves 病
1. 甲巰咪唑 MMI 頓服更為適合
來自於泰國的一項隨機對照研究，探討了 Graves 病患者使用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑 MMI 時對比以 15 mg 單次服用與 15 mg 分三次服用治療的效果和治療後甲減發生率的差異。研究結果顯示，治療 2、4、8、12 周時血清 T3、T4 的下降，甲狀腺功能正常率兩組無顯著差異，但分三次服用時造成的甲減發生率卻更高（17.4% vs. 0%，P<0.05）。
因此，研究結論指出，對於 Graves 病的藥物治療，MMI 頓服更為適合（方便、不良反應少、達標率無差異），這可能與 MMI 的半衰期相關，因此我們國內很常見的三次服用方法可能需要更新。（Int J Endocrinol 2017:2619695 IF:2.34）
2. 無機碘治療甲亢
我們知道甲亢患者應當嚴格忌碘，但 2005 年後全世界越來越的研究發現使用無機碘控制或治療甲亢效果反而很好。
來自於日本的一項回顧性研究，探討了無機碘治療甲亢療效與甲亢嚴重程度的相關性。該項研究共回顧性分析了 1197 例 Graves 患者，其中有 24 例因抗甲狀腺藥物不良反應改為無機碘單獨治療的患者，分為兩組，維持甲功正常至少 180 天（無復發組，11 例），不能維持甲功正常 180 天（復發組，13 例）。
對比結果發現，無機碘治療的持續效果與甲亢嚴重程度呈現負相關，即甲亢越嚴重，無機碘治療的持續效果越差，需要調整治療方案。（Endocri Pract 2017 Dec23(12):1408-1413 IF:3.8）
3. 硒製劑並不能改善 Graves 病臨床結局
既往研究發現，硒製劑對橋本甲狀腺炎等可能有效，來自於德國的這項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，探討在抗甲狀腺藥物基礎上加用硒能否有助於 Graves 病的治療。
受試者為 70 例未經治療的 Graves 病患者，在 MMI 治療的基礎上，患者接受 24 周的亞硒酸鈉（300ug/d）或者安慰劑的治療，在 24 周時若甲狀腺功能正常則停用 MMI。
結果顯示，血清硒和硒蛋白濃度與治療反應、復發率並不相關；治療 36 周時兩組的甲亢緩解率亦無顯著差異。
另外，硒製劑有效組的血清 FT3/FT4 比例、TRAb、中重度甲狀腺相關眼病的患病率、甲狀腺體積、MMI 起始劑量等為顯著更低。
此外，硒製劑幹預組和對照組各發生 56 例和 63 例不良反應，但無統計學差異，因此，研究結論認為，Graves 病使用硒製劑並不能更為有效地改善臨床結局，治療時沒有必要加用硒輔助治療。（JCEM 2017 Nov 1:102(11) 4333-4341 IF:5.8）
4. 術前使用無機碘可降低甲狀腺切除術不良反應發生率
傳統觀點認為，Graves 病手術切除甲狀腺前使用無機碘可以使甲狀腺組織變硬、縮小，並可減少血流，降低手術風險和難度。
來自於美國的一項前瞻性研究，探討 Graves 病甲狀腺切除術前給予無機碘對手術難度的影響。研究設計為前 8 個月的患者術前不使用無機碘，後 8 個月的患者術前使用無機碘。
結果顯示，兩組患者的手術難度並無顯著差異，但使用無機碘組甲狀腺組織血流可以顯著減少，術後一過性甲旁減和聲音嘶啞的發生率更低。
研究結論認為，Graves 病甲狀腺切除術前使用無機碘並不改變手術難度，但可以降低手術的不良反應發生率，因此建議術前 2 周可常規使用無機碘製劑。（Surgery 2018 Jan 163(1)68-72 IF:3.6）
5. 高能量聚焦超聲治療持續或復發性 Graves 病
來自於中國香港大學的一項研究探討了高能量聚焦超聲對持續或復發性 Graves 病的治療新手段。
至少 18 個月抗甲狀腺藥物治療後 Graves 病持續或復發的患者，使用高強度聚焦超聲 HIFU 刀對甲狀腺兩葉進行消融，靠近食管、氣管和頸動脈部位的甲狀腺組織給予適當保留。
結果顯示，HIFU 刀對 Graves 病的總體有效率可達到 96.7%。不良反應方面，在治療 12 月後，有 8 例患者（26.7%）復發，1 例患者出現聲帶麻痺，2 例患者發生 Honer 症候群，但均為非永久性。
12 個月的隨訪中，患者甲狀腺體積、抗甲狀腺自身抗體水平、眼部參數等無顯著改變。治療 6、12 月後 TRAb 顯著降低，同時基線 TRAb 水平、甲狀腺體積與 12 月後 Graves 病復發等有一定相關性。這項創新性的研究或許為 Graves 病的治療提供了一個行之有效的備選策略。（Radiology 2017 Dec285(3) 1011-1022 IF:7.5）
6. 預測 Graves 病復發的新型標誌物
Graves 病是否復發的傳統預測指標包括甲狀腺體積、血流、TRAb 等，來自日本的一項研究探討預測 Graves 病復發的新型標誌物，即唾液酸結合免疫球蛋白樣 lectin-1（Siglecl）mRNA 水平。
有四個不同醫院的甲狀腺診治中心參與，共納入 388 名 Graves 病患者，探討 Siglecl mRNA 水平是否可以用來預測 Graves 病復發或長期緩解；另外 55 名患者參與到另外一項前瞻性研究，探討抗甲狀腺藥物停藥時 Siglecl mRNA 水平是否可以用來預測 Graves 病復發。
結果顯示，Graves 病復發患者的 Siglecl mRNA 水平顯著高於長期緩解患者，高 Siglecl mRNA 水平（≥ 258.9 拷貝數）可以用來區分 Graves 病復發或長期緩解的切點。
在前瞻性研究中，停用抗甲狀腺藥物時，Siglecl 陽性患者（≥ 258.9 拷貝數）比陰性患者＜258.9 拷貝數）存在更高的累積復發風險。
研究結論認為，Siglecl mRNA 水平有望成為 Graves 病復發的標誌物，也為 Graves 的治療提供思路。（Thyroid 2018 Jan 28(1):50-59 IF:7.5）
甲狀腺相關眼病 GO
1. GO 病情評估新型標誌物
常規的 GO 病情評估可採用眼眶 CT 或者 MRI 來明確眼病的類型及嚴重程度等，一項國外的研究探討血指標 Ig4 是否可作為評估 GO 病情的新型標誌物。
以 64 名 Graves 病患者 1:1 匹配性別、年齡相似的甲狀腺功能正常的受試者對比 lgG4 水平的差異。
結果顯示，與甲狀腺功能正常的受試者相比，Graves 病患者甲狀腺激素、甲狀腺自身抗體和 lgG4 及 lgG4/IgG 比值升高。
與無 GO 的 Graves 病患者相比，有 GO 的患者 lgG4/IgG 比值升高，中重度 GO 患者的 IgG4 水平及 lgG4/IgG 比值升高，且隨著 GO 評分體系 CAS 數值的增加，IgG4 水平及 lgG4/IgG 比值升高，而 IgG4 水平與 TRAb 水平呈現正相關關係。
與正常 IgG4 組相比，高 IgG4 組具有高自身免疫性甲狀腺疾病家族史、高水平 FT4、TRAb、高 lgG4/IgG 比值、甲狀腺廣泛低回聲性等。
研究結論認為，與甲狀腺功能正常的受試者相比，新診斷 Graves 病患者的 IgG4 水平升高，與不存在 GO 相比，GO 患者 IgG4 水平更高，IgG4 水平與 Graves 病患者的 GO 發展和分級密切相關。
因此，IgG4 有望成為 GO 病情評估的新型標誌物。（Thyroid 2017 Sep27(9):1185-1193 IF:7.5）
2. 大劑量甲強龍治療 GO 安全性
GO 的大劑量甲強龍治療安全性是需要內分泌醫生特別關注的問題，一項國外的研究就活動性、中重度、視力威脅性 GO 患者在使用大劑量甲強龍靜脈治療時的安全性作了隨訪分析。
研究共納入 1171 名活動性、中重度、視力威脅性 GO 患者接受靜脈注射甲強龍治療，每月一次，累積劑量為 7.5 g。
結果顯示，92% 的患者能夠完成全程治療，5% 由於不良事件退出，3% 由於其他自身原因退出，最常見的不良事件為：肝酶異常，無症狀性精神疾病和感染併發症發生，無患者在治療期間出現嚴重不良事件，如死亡等。
因此，研究結論認為，我們在臨床上對於較為嚴重的 GO 患者可以安全地使用大劑量甲強龍靜脈衝擊治療，其療效也很顯著。(Endocri Pract 2018 Jul 24(7):652-657 IF:3.8)
3. 嚴重 GO 的治療
對於嚴重的 GO 使用藥物治療效果不佳，或易復發問題，CIRTED 研究探討了糖皮質激素聯合眼眶放射治療或抗增殖免疫抑制劑治療是否具有額外的獲益。
這是英國的一項由六個醫學中心共同參與的隨機對照試驗，受試者為突眼或眼球運動受限相關的活動性、中重度 GO 成年患者。
幹預方法為患者均接受 24 周口服潑尼松龍治療（80 mg qd，逐漸減量）並通過遠程設備隨機分配接受放射治療或對照組 + 硫唑嘌呤或安慰劑的 2*2 析因設計方案。
其中隨機化包括最小化以減少試驗幹預之間潛在混雜因素的基線差異問題，放射治療劑量為 20 Gy，在 2～3 周內以 10-12 部分治療球後眼眶，根據體重情況制定抗增殖免疫抑制劑老藥硫唑嘌呤劑量（國內常用藥物為環磷醯胺），共 48 周。
主要比較的終點事件為，48 周的二元複合治療臨床結果和 GO 指數以及 12 周的 GO 臨床活動 CAS 評分。
結果顯示，接受口服潑尼松龍治療 24 周的患者，加用放射治療或硫唑嘌呤在 48 周的 CAS 評分均顯著改善，48 周的臨床複合終點方面，放射治療沒有增加益處，硫唑嘌呤則有所改善。（Lancet Diabetes Endocrinol 2018 Apr6:(4), 299-309 IF:19.3）
另外一項 Meta 分析探討了新藥利妥昔單抗對於 GO 的療效，結果顯示，利妥昔單抗對於 CAS 評分、突眼的緩解非常顯著，是嚴重 GO 治療的有效備選方案。（Pharmacotherapy 2018 May 38(5):503-510 IF:3.2）
自身免疫性甲狀腺疾病 AITD
AITD 最新的發病機制包括：①先天遺傳因素，包括女性好發（生育、X 染色體失活偏移等）和敏感基因（包括甲狀腺特異基因及免疫調節基因問題）；②環境因素，包括吸菸、飲酒、硒代謝、碘代謝、維生素 D 代謝、藥物、感染、應激等。
AITD 與乳腺癌、甲狀腺癌、妊娠期糖尿病、脂毒性和 Treg 細胞調節、環境因素等是近年來的熱門話題。由於這些研究偏向基礎研究，這一部分不做詳細介紹。
妊娠期甲狀腺相關疾病
1. 檢測 hCG 可能更有助於妊娠期間甲狀腺相關疾病的風險評估
由於甲狀腺自身免疫問題可以嚴重減弱甲狀腺對 hCG 刺激的反應，這可能是 TPOAb 陽性女性發生早產風險增加的病因，而 TPOAb 陰性女性如果對 hCG 刺激的甲狀腺反應低下，是否也與早產和胎膜早破風險有關？
來自於荷蘭的一項前瞻性隊列研究，納入了 5644 名 TPOAb 陰性女性，結果顯示，高 TSH、低 hCG 濃度女性無更高的早產或胎膜早破風險，因此可能具有保護作用；高濃度 hCG、高濃度 TSH 的女性早產風險高出 2～10 倍，胎膜早破風險高出 4 倍，而 hCG 濃度與早產和胎膜早破無關。
研究結論認為，對 hCG 刺激的甲狀腺反應低，也與 TPOAb 陰性女性的早產有關，檢測 hCG 可能更有助於妊娠期間甲狀腺相關疾病的風險評估。（JCEM 2017 Sep1:102(9) 3360-3367 IF:5.8）
2. TPOAb 陽性且正在接受不孕治療的女性沒有必要加用左旋 T4 治療
來自於國內北京大學第三醫院的一項開放標籤隨機臨床研究，納入了甲功正常、TPOAb 陽性且正在接受不孕治療（體外受精 - 胚胎移植）的 600 名中國女性患者，平均分為兩組：接受左旋 T4 治療組（根據 TSH 水平劑量為 25ug/d 或 50ug/d）或未干預組。
結果顯示，左旋 T4 的補充治療並未降低流產率或提高活產率，因此對於 TPOAb 陽性女性沒有必要積極加用左旋 T4 治療。（JAMA 2017 Dec 12:318(22) 2190-2198）
3. TPOAb 陰性的亞臨床甲減女性，TSH ≥ 4 mIU/l 時應推薦接受左旋 T4 治療
對於 TPOAb 陰性亞臨床甲減女性接受左旋 T4 治療能否改善妊娠結局這一問題，來自德國的一項隨機臨床研究進行了相關分析。
研究者使用 TSH 2.5mIU/l 作為切點，納入人群均為 TPOAb 陰性，其中亞臨床甲減女性 366 名，甲功正常女性 1092 名。亞臨床甲減作為試驗組隨機分為兩組，分別接受左旋 T4 治療或未干預，以甲功正常組作為對照。
結果顯示，基於 2.5mIU/l 作為切點的情況下，試驗組無論是否接受左旋 T4 治療，早產率均無顯著差異；而基於 4.0mIU/l 作為切點的情況下，接受左旋 T4 治療的女性早產率顯著降低。
研究結論指出，對於 TPOAb 陰性的亞臨床甲減女性，TSH ≥ 4 mIU/l 時應推薦接受左旋 T4 治療，減少早產率，對於 TSH 2.5～4.0 mIU/l 女性則無顯著獲益，沒有必要積極用藥。（JCEM 2018 Mar1:103(3) 926-935 IF:5.8）
4. 妊娠早期甲功異常是否與子代的智力發育與教育表現相關仍需更多研究
來自於英國的一項前瞻性隊列研究，探討妊娠早期甲功異常是否與子代的智力發育與教育表現相關。
結果顯示，在妊娠早期無論是（亞）臨床甲減、（亞）臨床甲亢，對子代的智力發育與教育表現均未顯示出明顯不利影響，但這一結論仍需更多的研究結果來佐證。（BMJ 2018 Feb 20:360-452 IF:2.4）
5. 妊娠期 TPOAb 可能成為子代代謝相關疾病的預測和監測指標
來自於荷蘭的一項前瞻性隊列研究，納入人群包括了該地區一年內所有妊娠女性及子代，在妊娠 20 周前檢測母親甲狀腺功能、TSH 及 TPOAb、TgAb，通過血液指標和臨床檢查評估子代的心功能及代謝相關風險因素，測量腰圍、血壓、血脂譜及胰島素抵抗相關指標等。
結果顯示，TPOAb 陽性妊娠女性後代具有較高的代謝症候群風險（OR：2.57, 95%CI = 1.26-5.25），母親甲狀腺功能是否異常或 TgAb 抗體是否陽性與子代心功能及代謝風險則無顯著相關性。
因此，妊娠期 TPOAb 可能成為子代代謝相關疾病更為有意義的預測和監測指標。（JCEM 2017 Nov 1:102(11):4184-419）
6. 鐵缺乏可以預測妊娠早期和中期低 T4 的風險
來自國內中國醫科大學單忠豔教授的一項研究發現，鐵是否缺乏可以預測妊娠早期和中期低 T4 的風險，因此妊娠期低 T4 情況需要首先考慮母親是否缺碘以及是否缺鐵等，在糾正微量元素後再考慮是否進行左旋 T4 補充治療。（Thyroid 2018 Aug28(8)968-975 IF:7.5）
7. 妊娠期甲狀腺癌狀態是否影響母體及新生兒預後
對於妊娠期甲狀腺癌狀態是否影響母體及新生兒預後這一問題，一項持續 20 年共納入 1170 名患者的多中心隊列研究得到的結果顯示，妊娠期的甲狀腺癌發生率低，分期較好，且甲狀腺癌不處理對早產、流產、多種新生兒併發症等均沒有顯著影響，因此可以加強隨訪，而沒有必要積極幹預。（Lancet Oncol 2018 Mar19(3) 337-346 IF:26.5）
甲狀腺結節與甲狀腺腫瘤
甲狀腺結節和甲狀腺腫瘤是進展最快的甲狀腺研究領域，主要在診斷和分級，如超聲、細胞學、分子診斷、TNM 分期等；治療方案如熱消融、美容式甲狀腺癌手術、靶向藥物等以及特定類型腫瘤、甲狀腺微小癌、髓樣癌等的研究。
1. 避免過度診斷，推薦美國放射學會最新的甲狀腺結節超聲報告系統
目前，雖然甲狀腺癌的發病率逐年增加，但其中很大的因素在於過度診斷，甲狀腺癌特異性的死亡率並未發生升高的趨勢，對於甲狀腺癌的治療與隨訪方案是需要慎重評估的。
對此，N Engl J Med 雜誌最新發文也倡導「Saving Thyroid 拯救甲狀腺」，對於甲狀腺結節 / 腫瘤需要「Less is more, leave me alone」的臨床思路，對於是否積極手術，提出「Open and See/ Wait and See」觀點，避免過度診斷和治療。
目前國際上存在 7 個甲狀腺結節超聲診斷報告系統（包括韓國、美國、英國、歐洲內分泌及放射學會等），國外的一項研究分析了這些報告系統的準確度、特異性、敏感性等指標。
結果發現，美國放射學會最新的甲狀腺結節超聲報告系統的診斷效能綜合表現最佳，值得推廣使用。（Radiology 2018 Jun 207(3) 893-900 IF:7.5）
2. 經典的 BRAF 突變檢測在甲狀腺癌的診療中的意義
國外一項研究回顧性研究分析了來自於 6 個國家 11 個中心的 2638 例患者（男 623 名，女 2015 名）中性別差異與甲狀腺乳頭狀癌 PTC 臨床病理結果之間的關係。
結果發現，BRAF V600E 突變可能影響男性 PTC 患者的預後，特別是 40 歲以下者，且 BRAF 突變可以在增加甲狀腺內孤立性 PTC 的復發風險，尤其是直徑＞1 cm 的結節。
另外，PTC 多灶性可以增加復發風險，但並不增加甲狀腺癌特異性的死亡風險。因此，經典的 BRAF 突變檢測在甲狀腺癌的診療中起到越來越大的意義。（J Natl Cancer Inst 2018 Apr 1:110(4)36
3. 熱消融治療甲狀腺癌須慎重
結果顯示，在所有消融後的病例中，通過組織病理學可以確認消融後殘留 PTC 組織，並且 66.7%（8/12）的患者存在惡性或淋巴結轉移證據。
不良反應方面，術中 6 例患者觀察到消融後病變與帶狀肌粘連，5 例患者出現帶狀肌燒灼，2 例患者出現喉返神經損。因此，甲狀腺癌的熱消融治療方案需要更多的研究和探索，必須慎重使用。（Thyroid 2018 Jun 30 IF:7.5）
4. 樂伐替尼與阿帕替尼治療放射碘難治性高分化型甲狀腺癌
來自於法國的一項多中心臨床研究，探討了新型靶向治療藥物樂伐替尼對放射碘難治性高分化型甲狀腺癌的療效，共有 75 名患者參與。
結果顯示，在治療期間評估腫瘤反應中，最佳反應為 31%，51% 病情穩定，有明確獲益，但較多患者存在一系列不良反應，如疲勞、高血壓、消瘦、腹瀉、厭食等，其中 1 例死亡患者被認定與該藥物使用有關，因此需要密切監測。（Thyroid 2017 Nov 27 IF:7.5）
另外一種靶向治療藥物阿帕替尼的研究結果也顯示出對放射碘難治性高分化型甲狀腺癌的明確療效。
因此，靶向藥物的開發和臨床應用將有望成為甲狀腺癌治療的重要手段。