阿爾茨海默病（AD）是最常見的痴呆類型。絕大部分的AD都是散發性的，並且發病年齡大於65歲，稱為晚發性AD（LOAD）。研究發現LOAD遺傳力為58%，其中，常見的單核苷酸多態性（SNP）佔13%-33%。載脂蛋白E（APOE）等位基因，尤其是APOE 4，約佔總遺傳力的四分之一，被認為是代表性的單基因變異。
除了APOE等位基因外，全基因組關聯分析（GWAS）發現了40多個LOAD相關的風險位點。既往研究認為LOAD是多基因相關的疾病，為了能達到最高的預測效力，研究者們往往會納入大量的SNP（PGWAS≤0.5）；然而也有研究認為使用太寬鬆的P值閾值並不能有效增加預測效力，需要設置更嚴格的P值閾值（如P≤10-5）。為了解決這一分歧，Peter M. Visscher教授團隊構建並驗證了一種新的遺傳風險評分模式，該文章於2020年9月發表於Nature Communications, 題目為「Risk prediction of late-onset Alzheimer's disease implies an oligogenic architecture」。
註：寡基因遺傳，oligogenic inheritance，是指性狀受少數基因影響的現象。
團隊介紹
Visscher教授於2011年於昆士蘭大學任定量遺傳學教授，2010年當選為澳大利亞科學院院士，2018年當選為皇家學會（倫敦）院士和荷蘭皇家藝術與科學院院士。Visscher教授致力於研究人群複雜性狀（包括數量性狀和疾病）的遺傳變異，目的是了解和量化人類性狀變異的原因和結果。
1，LOAD遺傳風險評分
該團隊使用了4個GWAS資料庫的結果數據，分別是Lambert等的1期數據（Lambert stage 1）、英國生物樣本庫數據（UKB），Lambert stage 1與UKB數據的meta數據（UKB meta）以及Jansen等的meta數據（Jansen meta）。該團隊從這4個資料庫中選取了1,056,156個SNP，採用不同的P值閾值，篩選獨立的SNPs並用於遺傳風險評分的計算。以上得到的遺傳風險評分的效力由3個獨立的資料庫進行評估，分別是澳大利亞影像、生物標誌物和生活方式研究項目（AIBL）、雪梨記憶與衰老研究（Sydney MAS）和UKB。
結果表明，預測效力隨著P值閾值的降低而升高。考慮到某些SNP（如APOE 4和 2）可能會影響到預測模式，該團隊在去掉19號染色體SNP後，對遺傳風險評分進行重新評估，結果再次表明，儘管預測效力有所下降，但越低的P值閾值，預測效力會越高。（圖1）
圖1. 不同資料庫遺傳風險評分的預測效力
2，基因架構和遺傳風險評分的最佳閾值
LOAD的遺傳風險評分的預測模式似乎與某些多基因性狀不同，比如BMI、身高和精神分裂症等；這可能提示LOAD可能不像這些複雜性狀一樣，其遺傳模式可能不是多基因的。為了明確這一點，該團隊選擇了不同數量的個體（10,000到90,000不等）作為訓練組，進行GWAS研究；並選取了10,000個體作為測試組，測試GWAS研究後的遺傳風險評分的預測模式。結果發現，隨著SNP數量的增加，最佳的P值閾值也在增加；LOAD遺傳風險評分的模式與SNP數量為256時的模擬相一致。
此外，應用貝葉斯回歸法對GWAS結果數據中的SNP對疾病的效應進行評估，對LOAD存在效應的SNP為99個，只佔本次研究納入的SNP總數的萬分之一；去掉19號染色體的SNP後，真正對LOAD存在效應的SNP僅56個。這一結果提示，LOAD可能為寡基因遺傳疾病，即其性狀是由少數幾個基因決定的。
3，遺傳風險評分和APOE的預測效力對比
在冠心病中，個體的遺傳風險評分在預測疾病風險上的作用相當於單個基因的變異。那在LOAD中，這種情況是否同樣存在呢？該團隊比較了加入或者不加入19號染色體SNP的遺傳風險評分與攜帶1個或2個APOE 4等位基因對疾病風險的預測情況，結果表明，不加入19號染色體SNP的遺傳風險評分可能還不足以代替單個APOE 4等位基因對疾病進行預測；加入19號染色體SNP的遺傳風險評分的預測能力高於單個APOE 4等位基因，但低於2個APOE 4等位基因。（圖2）
圖2. 遺傳風險評分和APOE的預測效力對比
4，總結
該團隊構建了針對LOAD的遺傳風險評分模式，使用不同的資料庫對該模式的效能進行驗證和評估後，研究者認為LOAD更像是一個寡基因模式的常見變異遺傳架構。然而這一結論與既往研究有很大的不同，既往研究認為LOAD是多基因模式的，如Escott-Price等認為遺傳風險評分的最佳P值的閾值為0.5。
出現這一不同結論的原因，可能是由於重複納入了同一樣本或者對照組年齡相對年輕（小於60歲），導致其未來是否會發展為LOAD的不確定性。該團隊認為，未來可能需要更大的樣本量評估該遺傳風險評分模式的預測效力，並同時納入罕見變異和考慮到環境因素對基因的影響。
參考文獻：
Zhang Q, Sidorenko J, Couvy-Duchesne B, Marioni RE, Wright MJ, Goate AM, Marcora E, Huang KL, Porter T, Laws SM; Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle (AIBL) Study, Sachdev PS, Mather KA, Armstrong NJ, Thalamuthu A, Brodaty H, Yengo L, Yang J, Wray NR, McRae AF, Visscher PM. Risk prediction of late-onset Alzheimer's disease implies an oligogenic architecture. Nat Commun. 2020 Sep 23;11(1):4799. doi: 10.1038/s41467-020-18534-1. PMID: 32968074.
編譯作者：小言 (Brainnews創作團隊)
校審：胖兔子可可、Simon (Brainnews編輯部)
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