Omega-3脂肪酸對心血管的益處再次受到質疑了。
已經有很多觀察性研究發現，富含omega-3脂肪酸的魚類攝入量與心血管事件之間存在負相關[1]，循環內二十碳五烯酸（EPA）或二十二碳六烯酸（DHA）水平也同樣具有負相關[2]。此前的一項研究顯示，每天補充1gEPA和DHA對心血管有益處[3]，但隨後的大型研究沒能再做出類似的結果。
或許這些研究中omega-3脂肪酸的劑量太低了，並不足以顯著升高循環中的EPA和DHA的水平？
然而更高的劑量似乎也沒能帶來更好的效果。
近期，《美國醫學會雜誌》發表了STRENGTH研究的結果，每日攝入4g omega-3脂肪酸複方製劑Epanova未能夠改善心血管高危患者的主要心血管事件結局，與對照組使用的玉米油並未表現出顯著差異[4]。由於omega-3具有臨床益處的可能性不大，該研究在數據監視委員會（DMC）的建議下提前終止。
這項研究在全世界22個國家和地區的675個中心招募了33047名患者，經過篩選最終有13078名患者被納入研究。納入研究的患者被定義為具有心血管事件高風險的成年患者，例如存在已確定的動脈粥樣硬化性心臟病（滿足二級心血管預防標準），合併其他危險因素的糖尿病患者，高風險的一級預防患者等等。所有患者都接受他汀藥物治療至少4周。
研究的主要終點為心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風、冠狀動脈血運重建和不穩定性心絞痛住院治療的綜合結果。次要終點包括在基線時已確定心血管疾病的患者中的以上事件等等。
這項研究中使用的omega-3脂肪酸為Epanova，是EPA和DHA的羧酸形式復配劑，由於不需要胰脂肪酶水解，所以與一般的乙酸酯製劑相比，生物利用度更高。此前研究已經發現，每天服用4g Epanova可以增加血漿EPA和DHA濃度[5]。此外，本研究的對照組使用的是玉米油，而非常用的礦物油，玉米油對心血管風險相關的生化參數沒有影響[6]。
圖源 | pixabay
截至研究結束，患者的中位隨訪時間為42個月，接受研究藥物治療中位時間為38.2個月。期間有1580名患者經歷了主要終點，Epanova組785例（12%），玉米油組795例（12.2%），無統計學差異。類似的，兩組間次要終點發生率分別未8.3%和7.9%，無統計學差異。
對相關生化指標的檢查顯示，Epanova的使用能夠顯著增加EPA和DHA的水平。Epanova組的不良反應更加常見（22.2% vs 12.9%），因不良反應導致的停藥（10.8% vs 8%）或劑量降低（12% vs 6.1%）也更為常見。
治療組和對照組之間並無顯著差異
這樣的結果與近期另一項大型臨床研究VITAL的結果是類似的，VITAL中omega-3補充劑與安慰劑相比無明顯益處[7]，不過這項研究中omega-3的劑量為EPA+DHA 1g/d，遠低於STRENGTH試驗的4g/d。而REDUCE-IT試驗則結果完全相反。這項研究中4g/d的純EPA製劑相比礦物油可顯著降低25%心血管事件[8]。
為什麼兩個類似的使用了高劑量omega-3脂肪酸的臨床試驗結果會完全相反呢？
一種解釋在於DHA的存在，即DHA的增加是否會抵消EPA帶來的益處。但首先這種解釋並沒有對應的生物學機制，也沒有單獨針對DHA效果的試驗可進行驗證。
另一種可能的解釋則是，REDUCE-IT中EPA並不能降低心血管事件的風險，而是對照的礦物油增加了心血管事件的風險。從相關的生理指標來看，礦物油的使用確實與LDL膽固醇、載脂蛋白B、超敏反應C蛋白的升高有關，但是根據FDA的審查，礦物油中異丙酚帶來的有害作用是有限的[9]。
兩項優質研究為何表現得截然相反，目前我們還無法確定原因，更加有針對性的大規模實驗是必須的。單看STRENGTH研究結果，通過向常規治療中增加Epanova並不能夠減少高危患者的主要不良心血管事件。
編輯神叨叨
GIST領域過去二十年的發展，是癌症分子靶向治療發展的一個經典的縮影。在過去的三個月裡，奇點團隊也試圖從更高的視野俯瞰GIST領域發展的全景，為大家精心打造了一份GIST全景課程：《GIST學術前沿8講》。
8講課程涵蓋了GIST治療的最新進展，深度解析了不同靶向藥物的作用機制，系統梳理了GIST領域全球範圍內的重要研究，讓您在100分鐘內洞悉GIST前沿學術進展。
即刻開啟GIST前沿學術之旅吧！
認證用戶購買只需9.9元！
參考資料：
[1] Del Gobbo L C, Imamura F, Aslibekyan S, et al. ω-3 polyunsaturated fatty acid biomarkers and coronary heart disease: pooling project of 19 cohort studies[J]. JAMA internal medicine, 2016, 176(8): 1155-1166.
[2] Mozaffarian D, Lemaitre R N, King I B, et al. Plasma phospholipid long-chain ω-3 fatty acids and total and cause-specific mortality in older adults: a cohort study[J]. Annals of internal medicine, 2013, 158(7): 515-525.
[3] GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial[J]. The Lancet, 1999, 354(9177): 447-455.
[4] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2773120
[5] Kastelein J J P, Maki K C, Susekov A, et al. Omega-3 free fatty acids for the treatment of severe hypertriglyceridemia: the EpanoVa fOr Lowering Very high triglyceridEs (EVOLVE) trial[J]. Journal of clinical lipidology, 2014, 8(1): 94-106.
[6] Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. PLoS Med, 2010, 7(3): e1000252.
[7] Manson J A E, Cook N R, Lee I M, et al. Marine n 3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(1): 23-32.
[8] Bhatt D L, Steg P G, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(1): 11-22.
[9] Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Briefing Document. Vascepa (icosapent ethyl), REDUCE-IT. November 14, 2019; 76-77, 112-114. https://www.fda.gov/media/132479/download
[10] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2773118
[11] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2773119
本文作者 | 代絲雨