每當國家有災難和疫情的時候，人們都會希望能找到一-種特效藥物來控制相關疾病。就現在湖北的疫情來講，最重要的工作是積極防控，控制源頭、找到有效的防控措施，並積極推進落實;同時積極救治患者，特別是重症、危重症患者。從2003年SARS後，人類又經歷了H5N1、H1N1、H7N9、MERS等病毒的肆虐，漫長的17年，國內、外找到了有效的抗病毒藥嗎?僅僅靠一個月，幾天就能誕生有效的抗病毒藥物?一個新藥的上市耗資巨大，時間漫長，最後還得通過臨床試驗證實在臨床是否有效。
一個藥物從發現到臨床應用需要多久?
隨著新型冠狀病毒疫情的勢頭蔓延，針對多種藥物，特別是抗病毒藥物迅速開展了體外試驗和臨床研究。人們期待看到這些藥物究竟對於臨床輕中、症及重症患者有無療效，但至今還無一個藥物能給出肯定的答案。一個藥物從被發現至被應用到臨床要經歷漫長而艱難的過程:對於新藥的研發基本經過了新藥的發現(Drug Discovery)、臨床前研究(Pre-clinic toxicologystudies)和臨床研究(Clinicalstudies)3個重要過程，其中新藥的發現和臨床前研究主要由研究人員在實驗室內完成。臨床研究又包括I、II、III、IV期臨床研究，所有臨床方案必須經過倫理審評委員會的審查通過。在美國，須向FDA提交申請，而在中國則需獲得CFDA正式批准方可進入臨床。
將新藥第一次用於人體以研究新藥性質的試驗稱為I期臨床試驗，這一階段臨床試驗樣本量不會很大，受試者為健康志願者，目的在於觀察安全性和藥代動力學。隨後為了證實藥物的臨床療效，需在真正患者身上進行II期臨床試驗,以獲得藥物的有效性資料。
III期臨床試驗通常需要更大樣本量的患者，該階段試驗一般對試驗藥物和安慰劑或已上市藥物進行隨機對照和雙盲試驗。在醫生嚴格監控下，進一步獲得該藥物有效性資料並鑑定副作用。
IV期臨床研究會在藥物大範圍應用後，監測其療效和不良反應。若已批准上市的藥物在此階段發現嚴重不良反應，會被監管部門門強制要求加注警告說明，甚至下架。平均下來一個新藥的研發要花費十餘億美金之多，而整個流程耗時可達數年，乃至十幾年之久。結合當前疫情，我們更普遍看到的是一些抗病毒藥物迅速進入I期臨床研究，拿到藥物有效性結果，實際上，這些藥物更符合我們常說的「老藥新用」/「老藥再開發」(Drug repurposing)的過程。
「老藥新用」在臨床中並不罕見，甚至可以說很常見。著名的例子包括:原來作為心血管病藥物上市的西地那非後來改變適應證成為抗ED藥物，還成為新一代肺動脈高壓藥物。再比如米非司酮原適應證為終止妊娠，新增適應證庫欣症候群等等。「老藥新用」常常被認為可以降低研發成本，在如此嚴峻的疫情下，更是可以縮短臨床試驗時間。儘管當前基於臨床經驗的「老藥」重新開發看起來很誘人，但還是回到我們最初的問題:究竟是否存在特異性的抗新型冠狀病毒藥物?這些藥物的臨床試驗多針對輕、中症患者，重症患者療效如何?盲目開發抗病毒藥物性價比如何?仍有待考證。
抗病毒藥物的體外療效和安全性應如何評價呢?專業角度，研究者會用EC50(median effective concentration) IC50(halfinhibitory concentration),CC50(half-cytotoxicconcentration)，SI(selectivity index)等指標評價一種藥物的抗病毒活性和安全性。
新冠肺炎的抗病毒治療
藥物研發上市是一個漫長的過程，不管是既往對H1N1、N5N1、H7N9等，還是這次的新型冠狀病毒，並沒有效的抗病毒藥物。最近新英格蘭雜誌的個案報導引起大家的廣泛興趣。抗伊波拉病毒藥物瑞德西韋，近期剛開始進入III期臨床實驗。
新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)中再次指出：目前沒有確認有效的抗病毒治療方法。可試用α-幹擾素霧化吸入(成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2ml，每日2次)、或可加用利巴韋林靜脈注射(成人每次500mg，每日2次)。
其中，利巴韋林又稱病毒唑，屬於核苷類抗病毒藥物。FDA對其批准的適應症主要應用於成人和兒童(僅霧化吸入)呼吸道合胞病毒感染，而α-幹擾素是一種重要的抗病毒細胞因子,可增強免疫對病毒感染細胞的免疫殺傷活性。 既然強調沒有確認有效的抗病毒方法，利巴韋林和α-幹擾素為何會被反覆提及呢?
這就不得不提起其在中東呼吸症候群(MERS)中的臨床應用和研究。2014年發表在柳葉刀雜誌子刊的回顧性研究發現:利巴韋林和幹擾素的聯合用藥顯著減低了重症患者的14天病死率，但不改善28天病死率。用藥方案如下：
2019年的一項納入349例患者的回顧性研究發現，單獨使用利巴韋林或單用幹擾素亦或二者聯合應用，並不降低患者90天病死率，亦不加快病毒清除。關於利巴韋林和α-幹擾素在SARS中的應用也有很多研究，一篇系統綜述描述:依據多項臨床研究的證據，利巴韋林會增加貧血和肝功能損傷等併發症的發生，該研究還總結了α-幹擾素不顯著改善患者預後。總而言之，這兩種藥物在冠狀病毒肺炎中作用尚不明確。 除利巴韋林和α-幹擾素外，第五版診療方案再次提及抗病毒藥物洛匹那韋利託那韋。我們在臨床觀察到:洛匹那韋利託那韋會導致部分患者病情加重，有些患者本來不發燒,但在用藥後會出現發燒現象。此外還注意到洛匹那韋利託那韋對肝臟、心臟影響較大。目前，關於洛匹那韋利託那韋治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗已經完成，相信不久我們將看到初步的療效評價結果。除洛匹那韋利託那韋,近期另外一種抗伊波拉病毒藥物瑞德西韋也脫穎而出，新英格蘭雜誌報導了美國第一例2019-nCoV患者的康復全過程，該患者在靜脈輸注瑞德西韋後，第二天患者症狀明顯改善，這個案例引起了大家對這個藥物的興趣。關於該藥物的III期臨床試驗也正在進行，但其適應症為輕中症患者。
儘管抗病毒藥物看似有希望治療新型冠狀病毒肺炎，但有幾點仍需我們注意:
1、藥物不良反應:許多抗病毒藥物具有肝損傷，心肌損傷等副作用，在臨床應用時要特別注意監測
2、目前關於抗病毒藥物正在進行的臨床試驗多集中在輕、中症患者中，針對重症患者抗病毒藥物是否有效，還需要臨床試驗來明確
3、病毒耐藥性:因為新型冠狀病毒比較容易發生變異，大範圍給藥有可能讓病毒在選擇壓力下變異，產生耐藥性。
新冠肺炎抗菌藥物使用
自醫改以來，國家衛生健康委連續發文嚴控抗菌藥物的不合理使用。即便如此，在臨床上還是存在很多不合理使用的情況，在這一次新型冠狀病毒肺炎的治療中同樣如此。
抗菌藥物主要用於治療細菌、真菌等微生物的感染，但其在病毒感染患者中的規範使用仍存在很多問題。 《傳染性非典型肺炎(SARS)診療方案》中指出抗菌藥物的應用目的主要為兩個。
一、用於對疑似患者的試驗治療，以幫助鑑別診斷。
二、是用於治療和控制繼發細菌、真菌感染。
未使用糖皮質激素治療且無合併細菌感染證據的輕症SARS患者，原則上不需要使用抗菌藥物。對於重症患者特別是在大劑量激素治療後合併感染可能性大，可適當應用預防性抗菌藥物。 中東呼吸症候群(MERS)的診療方案及防控指南中提到：儘量避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，並加強細菌學監測，當出現繼發細菌感染時應用抗菌藥物。由此可見，對於MERS抗菌治療應建立在充分的評估和鑑別基礎上，避免抗菌藥物的濫用。 流感尤其重症流感易導致宿主嚴重免疫受損或失衡，患者合併感染風險大大增加。一項對有創通氣的H1N1患者的回顧性研究顯示，ICU入院48h後有38%的患者繼發細菌性肺炎。最新的回顧性研究提示17%的患者繼發侵襲性肺麴黴菌病(IPA)感染，在免疫抑制的流感患者中IPA的發病率甚至可高達32%。早期識別合併感染及早期經驗性治療對於改善流感患者預後有幫助，所以可酌情應用抗菌藥物以預防或治療。
基於我們在治療流感患者和冠狀病毒肺炎患者的經驗，兩者合併細菌感染的概率和時機有較大差異。流感患者很多在入住ICU病房時，便已有明確的臨床證據證明其合併細菌感染。而本次的新型冠狀病毒肺炎患者合併細菌感染的比例相對較低。目前對於嚴重急性呼吸道感染(SARI)患者，WHO推薦經驗性抗菌藥物治療應基於臨床診斷(社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎)。在最近的《冠狀病毒感染的肺炎診療方案(第五版)》中強調:避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物。因此實驗室證據和理性分析，嚴格合理應用抗菌藥物，保證充分治療的同時避免過度治療。
本文作者：首都醫科大學附屬北京朝陽醫院副院長童朝暉。